第3章灭菌制剂与无菌制剂

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1、第三章 灭菌制剂与无菌制剂,单击此处添加副标题,基本要求: 1、掌握注射剂的定义、特点、分类、质量要求 2、掌握注射剂的溶剂与附加剂、等渗调节计算 3、掌握注射剂的制备流程 4、掌握大输液种类、质量要求、制备要点 5、熟悉注射用无菌粉末特点、原理、工艺、存在问题 6、掌握眼用液体剂概念、质量要求、附加剂、制备 7、了解其他灭菌制剂与无菌制剂,重点： 1、注射用水制备原理和方法；滤过机理、滤器的类型与选用；热原的概念、性质、除去方法；渗透压的调节方法及计算；常用灭菌方法。 2、注射剂的质量要求，注射剂的附加剂； 3、注射剂的制备工艺流程， 4、输液剂的制备工艺流程及存在问题； 5、营养输液的组成

2、、灭菌方法； 6、冷冻干燥特点、工艺； 7、滴眼剂的质量要求及附加剂。 难点： 1、对各种注射剂、滴眼剂等处方中各成分作用进行正确分析并判断其所属分散系统。 2、根据所需要灭菌的物料性质，正确选用灭菌方法。,第一节 概述 第二节 灭菌制剂与无菌制剂的相关技术和理论 第三节 注射剂 第四节 输液 第五节 注射用无菌粉末 第六节 眼用制剂,第一节 概述,一、灭菌制剂与无菌制剂的定义和分类 1.灭菌制剂 2.无菌制剂 3.灭菌制剂和无菌制剂的分类 注射剂：小容量注射剂，大输液，冻干粉针剂 眼用制剂：滴眼液，眼用膜剂，眼膏，眼用凝胶 植入制剂：植入片，植入棒，植入微球 局部用外用制剂：外伤、烧伤溃疡等

3、创面用制剂，如溶液、凝胶、软膏、气雾剂等。,二、灭菌制剂与无菌制剂的质量要求 1.无菌 ； 2.无热原； 3.澄明度； 4.安全性； 5.渗透压； 6.pH 49 ； 7. 稳定性； 8.降压物质。,第二节 灭菌制剂与无菌制剂的相关技术和理论,一、水处理技术 二、液体的过滤技术 三、热原去除技术 四、渗透压调节技术 五、灭菌和无菌操作技术 六、空气净化技术,一、水处理技术,（一）概述 （二）各种水的来源和质量要求 1.原水 2.饮用水 3.纯化水 4.注射用水 5.灭菌注射用水,几种药用水的区别 名 称 特 性 纯化水 1.饮用水经蒸馏法、离子交换法等所得的 （C.P.） 制药用水； 2.用作

4、溶媒与稀释剂。 注射用水 1.将纯化水经蒸馏法或反渗透法所制水， （C.P.） 通常用二次蒸馏的水，即重蒸馏水； 2.无热原； 3.供配制注射剂、输液等用。 灭菌注射用水 1.为灭菌的注射用水； （C.P.） 2.供注射时临时溶解或稀释药品用。,2 . 注射用水制备方法 工艺流程 （1）原水处理 自来水处理成为纯化水 方法 A .离子交换法 B .电渗析法 C .反渗透法,原水,纯化水,注射剂用水,灭菌注射用水,饮用水,纯化水,注射用水,电渗析或反渗透装置,细过滤器,阳离子树脂床,阴离子树脂床,脱气塔,多效蒸馏水机或气压式蒸馏水机,混合树脂床,热贮水器（80）或65以上保温循环或4以下无菌状态

5、贮存,注射用水的制备工艺流程:,（三）原水处理技术： 1.初滤、精滤 2.电渗析法：除去原水中的离子 原理：依据离子在电场中的定向迁移而设计，当电 极接通电源后，原水中离子在电场作用下迁移 阴离子交换膜电场（负电）只许阳离子透过并向阴极运动 阳离子交换膜电场（正电）只许阴离子透过并向阳极运动 阴阳离子膜间隔室内水中的阳、阴离子逐渐成为淡水（脱盐）。,2.电渗析法 成本更低 化学纯度不如离子交换法，电阻率10万cm 原理：,负极,阳离子膜,淡水,阴离子膜,正极,盐水,+,+,+,+,+,+,盐水,3.反渗透法（图示） 半透膜：膜材为醋酸纤维素膜和聚酰胺膜 浓度差：两侧分别为盐溶液和纯水 外压力：

6、大于渗透压，达到盐、水分离,1.醋酸纤维素膜 2.聚酰胺膜,纯水,盐溶液,施加的外压力,4.离子交换法：除去水中阴、阳离子，对细菌、热原也有一定的去除作用。 特点：处理后的水化学纯度高，设备简单成本低， 除热原效果不够可靠，树脂需要经常再生。 原理：原水通过阴、阳离子交换树脂，原水中的阴 阳离子分别与二种树脂上的极性基团发生 交换而被除去。 类型及交换基团： #732型苯乙烯强酸型阳离子交换树脂，磺酸基团； #717型苯乙烯强碱型阴离子交换树脂，季铵基团。 质量控制：测定水的比电阻,混合树脂床串联,（四）注射用水的制备技术 1.蒸馏法制备注射用水： 2.反渗透法制备注射用水： 3.综合法制备注

7、射用水： 4.注射用水的收集与贮存,1.蒸馏法 制备注射用水最经典的方法。用蒸馏水器制得。 小量生产 塔式蒸馏水器 大量生产 多效蒸馏水机或汽压式蒸馏水器,塔式蒸馏水器结构示意图,1.蒸汽进口 2.蒸汽选择器 3.加热蛇管 4.废气排出器 5.溢流管 6.水位玻管 7.隔沫装置 8.挡水罩 9.第一冷凝器 10.第二冷凝器 11.排气孔,4.注射用水的收集与贮存 初馏液不要 检查合格后带有无菌过滤装置的密闭系统收集 80以上保温、65以上保温循环或于4以下无菌状态下贮存 12内小时用完过时不得使用（包括不得洗涤注射剂用容器）。 5.注射用水检查 氯化物、重金属、pH，铵盐、热原等，按照药典项下

8、检查。,二、液体的过滤技术,（一） 概述 过滤：在外力作用下悬浮液流过多孔物质，其 中液体穿过多孔物质固体颗粒被截留下 来，实现固液分离的操作。 过滤介质：多孔介质 滤液（滤清液）：通过介质的液体 滤饼（滤渣）：被截留下来的固体颗粒 过滤过程推动力：重力，惯性离心力，介质一 侧加压或抽真空形成压力差。,（二）过滤机制与影响因素： 1. 过滤机制： 1）筛过滤：机械过筛作用； 2）深孔滤过：于滤器深层截留微粒； 3）架桥现象：由于微粒沉积在滤过介质的 孔径上形成助滤层。,2影响滤过的因素 1）滤过面积； 2）滤速与药液黏度成反比； 3）改变滤器上下压力差可增加速度（除絮状 物） 4）滤饼厚度和颗

9、粒大小均影响滤速先粗滤； 5）使用助滤剂加快滤速。,（二） 滤器的种类与选择 1 垂熔玻璃滤 2 砂滤棒 3 微孔滤膜 4 其他过滤器 板框压滤器 钛滤器,垂熔玻璃滤器,砂滤棒,垂熔玻璃滤器：包括漏斗、滤球、滤棒。 规格：上海玻璃厂 号别： 1 2 3 4 5 6 滤孔m： 80120 4080 1540 515 25 2 用途： 滤空气 滤大颗粒 滤溶液 预滤 除菌过滤 组成：硬质中性玻璃细粉烧结而成。 特点：1）性质稳定不与药液作用； 2）不影响药液pH值； 3）几乎无吸附性不影响浓度，对浑浊药液不 易滤清； 4）漏斗：常压、减压；滤球：加、减压； 5）滤器本身无异物脱落，用作进精滤。 处

10、理：,砂滤棒 A 规格：硅藻土滤棒； 粗、中、细号（快、中、慢速）。 组成：黏土等。 特点： 1）吸附性强，对生物碱、色素等有吸附作用，影 响含量； 2）对pH有一定影响； 3）适合于过滤量大浑浊、浓度高、粘性大等药液； 4）常与活性炭等合用配合提高澄明度合格率； 5）滤器本身易脱砂，常作粗滤脱炭。,砂滤棒 B 规格：多孔素瓷砂滤棒（唐山滤棒）； 组成：白陶土。 特点： 1）质地致密滤速慢，滤液清； 2）适于低黏度药液过滤； 3）用作精滤。,微孔滤膜滤器,微孔滤膜 孔径m：1.20 0.80 0.65 0.45 0.30 0.22 用途： 药液精滤 预滤 除菌过滤 组成与类别：纤维素混合酯、聚

11、四氟乙烯 纤维素混合酯微孔滤膜性质： 1）可耐121灭菌； 2）适用于过滤中性、微碱性、偏酸性等药液； 3）需要先粗滤后再用膜滤； 4）用后弃去防污染； 5）注意药液与膜的相互作用。 预处理：纯化水洗后继续用注射用水浸泡7012h以上。 聚四氟乙烯与纤维素混合酯微孔滤膜区别： 耐260高温、耐强酸、强碱。,板框压滤机,钛滤器,钛滤器：包括钛滤棒、钛滤片 特点： 1）强度大重量轻不易破碎； 2）过滤阻力小滤速大； 3）用作粗滤。,（三） 过滤装置 1 高位静压滤过装置 2 减压滤过装置 3 加压滤过装置,加压滤过装置,减压滤过装置,1.高位静压滤过装置 配液室楼上 管道 楼下灌装 药液 滤棒（外

12、包绸布、尼龙布） G3#滤球 灌装 特点：装置简单，压力稳定滤速慢效果尚可 3.加压滤过装置 滤过始终保持系统正压，与外界不接触滤过质量稳定，适用于在同一平面操作时情况 药液 滤棒（外包绸布、尼龙布） G3#滤球 微孔滤膜 灌装,2. 减压滤过装置 适用各种滤器组合使用 药液 滤棒（外包绸布、尼龙布） G3#滤球 灌装 进入系统的空气必须经过过滤 空气 滤球 KMnO4液 注射用水 系统 特点：设备简单，装置方便，密闭下滤过但压力不够稳定操作，操作不当滤层松动影响质量。,定义,组成,热原(pyrogen)是微生物产生的内毒素，微量即可引起恒温动物体温异常升高。,磷脂 脂多糖 蛋白质组成 脂多糖

13、具有很强的热原活性。,三、热原去除技术,2.热原的性质 耐热性 滤过性 水溶性 不挥发性 强酸、碱、氧化剂、超声波破坏,3.热原污染途径 （1）溶剂中带入： （2 ）原辅料中带入： （3）用具或容器中带入： （4）制备过程中污染： （5）输液器具带入：,热原致热机理 1）产生内源性白细胞致热物质引起机体发热； 2）经前列腺素的合成和释放引起发热。 一般解热药能对抗热原引起的发热。,除去热原的方法 1.高温法 2.酸碱法 3.吸附法 4.蒸馏法 5.离子交换法 6.凝胶过滤法 7.反渗透法 8.超滤法 9.其它,热原检查方法,1热原检查法 家兔法检查 灵敏度为0.001g/ml 试验结果接近人体

14、真实情况 操作繁琐费时。,2细菌内毒素检查法 鲎试剂检测或量化由革兰阴性菌产生的细菌内毒素 比家兔法灵敏10倍，操作简单易行 其对革兰阴性菌以外的微生物产生的内毒素不灵敏 尚不能完全代替家兔法。,鲎试验法,鲎试剂(一般0.10.2ml),供试品(一般0.10.2ml),37C水浴中 培育60分钟,观察结果,四、渗透压调节技术,渗透现象：二种不同浓度的溶液被一理想的半透 膜隔开，此膜只透过溶剂不透过溶 质，则出现溶剂从低浓度一侧向高浓 度一侧迁移现象。 i.v.注射液渗透压最好与血浆相等且为等张。 问题： 溶血与血栓的发生与渗透压的什么情况有关？ 调节等渗药物：G.S.、NaCl、磷酸盐、枸橼酸

15、盐等 用计算渗透压方法来调整,等渗溶液 1）物理化学概念 2）=血浆的渗透压 3）可能会溶血 等涨溶液 1）生物学概念 2）=红细胞膜张力 3）不会溶血,给药途径不同要求不尽相同 i.m.等张稍高张，以促进药物扩散、渗透 i.v.等渗或稍高渗 鞘内 严格等张 皮下 不一定等张 特殊用途： 20%高渗甘露醇Inj.降脑水肿、颅内压 0.45%NaClInj.低渗 gtt.i.v.糖尿病高渗性昏迷治疗,计算渗透压的方法 （一）冰点降低数据法： （二）氯化钠等渗当量法： （三）溶质浓度计算法： （四） 输液渗透压的计算：,（一）冰点降低数据法： 血浆冰点= 0.52 C 溶液冰点 = 0.52C， 与血浆等渗 w：配制等渗液100ml需要加调整物质的克数 a：未经调整药物溶液冰点降低值， 若含多种成分则a为各成分冰点降低值总和； 若为非100ml容量也要折算 b：1%（g/ml）等渗调整剂的冰点降低值,例题： 配