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1、癌症并中性粒细胞减少病人的抗菌药物应用指南中国感染控制杂志 2002年10月第1卷第1期在中性粒细胞减少病人，至少1/2的发热存在明确的或潜在性的感染，至少1/5的中性粒细胞100/mm3的病人存在菌血症。引起菌血症的细菌很多。真菌可以是使用抗菌药物治疗后二重感染的病原体，也可以造成原发感染。主要的感染部位有消化道，癌症化疗损害消化道粘膜，允许机会致病的病原体侵入。或者侵入性操作造成皮肤完整性破坏，如置入血管内装置，为病原体侵入提供侵入门户。指南1内容很多，现编译其主要部分，以飨读者。1. 发热与中性粒细胞减少的定义1.1 发热中性粒细胞减少癌症病人的发热是指单次口温38.3(需排除环境因素的
2、影响)或体温38.0且持续时间1小时。1.2 中性粒细胞减少指中性粒细胞计数500/mm3，或虽然中性粒细胞1000/mm3但预计会降至500/mm3。(我国粒细胞减少诊断标准为：中性粒细胞2000/mm3为中性粒细胞减少；中性粒细胞500/mm3为中性粒细胞缺乏2) 。当中性粒细胞降至1000/mm3以下时，对病原体的易感性明显增加，并与中性粒细胞计数多少明显相关。中性粒细胞500/mm3的病人比中性粒细胞1000/mm3的感染危险性大得多，中性粒细胞100/mm3的病人比中性粒细胞500/mm3的感染危险性又大得多；是否发生感染除与循环中性粒细胞数量有关外，还与中性粒细胞下降持续的时间有关
3、。中性粒细胞持续降低(如中性粒细胞500/mm3持续10天以上) 是发生感染的重要危险因素。此外，中性粒细胞的质量下降和其他的免疫缺陷可以进一步增加中性粒细胞减少病人感染的危险性。2. 初始评估 病人是否有发生并发症的低度危险性、是否需要万古霉素治疗初始评估包括完整的体格检查；全血细胞计数；检测血清肌酐、尿素氮、转氨酶；血培养(从外周静脉或从血管导管取血) 。病人有呼吸道症状或体征的门诊病人应做胸片检查(B-) 。 在严重的中性粒细胞减少病人，特别是伴有贫血时，局部感染的症状和体征可以减少甚至缺如。细菌感染时局部硬结、红斑、脓疱等反应减轻或缺如，病人皮肤感染时无典型蜂窝组织炎表现，肺部感染时在
4、胸片上看不到明显侵润，脑膜炎时无脑脊液白细胞增加，尿路感染无脓尿表现等。初始评估时需按系统进行检查和查询，如最常见感染部位的疼痛，包括牙周、咽部、食道下段、肺、会阴部(包括肛门) 、皮肤(包括骨髓穿刺部位、导管置入部位、指甲周围组织等) 。 怀疑感染时应及时采集标本进行细菌与真菌的病原学检查。怀疑导管相关感染时按“血管内导管相关感染处理指南”处置，需采集1个或1个以上血标本进行细菌培养，定量培养细菌数500 CFU/mm3的病人常有较高的病死率，局部有分泌物时需做革兰染色。尤其应注意耐药细菌的检查，如MRSA(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌)、PRSP(耐青霉素肺炎链球菌) 、VRE (耐万古霉素肠
5、球菌)、铜绿假单胞菌、曲菌的检查与鉴定。 怀疑感染的皮肤活检或穿刺物应做细胞学、革兰染色、培养等检查。 中性粒细胞减少病人感染进展很快，初始难以与非感染性发热鉴别，因此在发热开始即需经验治疗；不发热的中性粒细胞减少病人若存在感染症状体征时也应按发热处理。 尽管一些医学中心报告革兰阴性杆菌在增加，但引起中性粒细胞减少病人发热的细菌以革兰阳性细菌为主，占60%70%。革兰阳性细菌主要是耐甲氧西林菌株，仅对万古霉素、壁霉素、奎奴普丁/达福普丁或利奈唑酮敏感。最常见的细菌为金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌；肺炎链球菌、化脓性链球菌、草绿色链球菌；肠球菌；棒状杆菌。革兰阴性细菌以大肠杆菌、肺炎克雷伯菌
6、和铜绿假单胞菌最常见。此外还有厌氧菌和真菌。在选择抗菌药物时需考虑不同医院内感染细菌的差别、发生频率、药物敏感性等因素；还要考虑病人的情况如肝肾功能等，药物的不良反应。必要时监测血药浓度。3. 初始抗菌药物治疗3.1 如何决定起始治疗方案按图1。(1)如果处于发生致死性感染的危险性较低的状态，选择口服或静脉使用抗菌药物，否则最好选择静脉应用抗菌药物(A-)。(2)确定是否需要万古霉素治疗，若是，选择包括万古霉素的二联或三联抗菌药物治疗。如果不需使用万古霉素，非复杂病例选择头孢菌素单药治疗，复杂病例或怀疑耐药菌感染时选择二联药物治疗。3.2 口服抗菌药物治疗仅适用于处于发生严重感染的低度危险性的
7、病人。使用环丙沙星+ 阿莫西林/ 克拉维酸。 提示白细胞减少病人发生严重感染危险性较低的一些因素：中性粒细胞绝对计数100/mm3，单核细胞绝对计数100/ mm3，胸部X 线检查正常，肝肾功能接近正常，中性粒细胞减少时间小于7天，中性粒细胞可望在10天内恢复正常，无静脉导管部位相关感染，有骨髓恢复早期证据，恶性病缓解，最高体温39.0，无神经或精神症状，无腹痛，无严重并发症，无病态表现。3.3 无万古霉素使用指征时的单药治疗选择下列药物中的一种，头孢吡肟或头孢他啶，或亚胺培南或美洛培南。一些研究表明，单药或多个抗菌药物联合使用作为无并发症的中性粒细胞减少病人的发热的经验治疗，效果没有明显的差
8、异(A-) 。但使用单药治疗的病人需进行严密观察，是否对治疗有反应、出现二重感染、不良反应、产生多重耐药菌等。目前缺乏足够的证据推荐喹诺酮类和氨基糖苷类抗菌药物单药治疗用于中性粒细胞减少病人的发热。 表1 确定中性粒细胞减少病人发热时危险性的计分系统指标计分疾病严重程度无症状5轻度症状5中度症状3无低血压5无慢性阻塞性肺病4实体瘤或无真菌感染4无脱水3发热在门诊3年龄在60岁以下2注：最高分26分,积分21分提示病人处于低度危险。疾病严重程度只选择1项。本表仅适合于16岁以上年龄。儿童若单核细胞100/mm3,无合并症,胸片正常,通常发生明显细菌感染的危险性较低。3.4 不需万古霉素的两联用药
9、治疗选择一个氨基糖苷类抗生素加抗假单胞菌青霉素，或头孢菌素(头孢吡肟或头孢他啶) 或碳青霉烯类。3.5 有使用万古霉素指征时，选择万古霉素加12个抗菌药物选择头孢吡肟或头孢他啶加万古霉素，加用或者不加用氨基糖苷类抗生素；或者选择碳青霉烯类加万古霉素，加用或者不加用氨基糖苷类抗生素；或选择抗假单胞菌青霉素加氨基糖苷类抗生素加万古霉素。 下列情况可以谨慎选择万古霉素在内的初始经验治疗方案：临床怀疑严重的导管相关感染如菌血症、蜂窝组织炎；青霉素和头孢菌素耐药的肺炎链球菌或MRSA 感染；培养结果呈现阳性但尚未最后鉴定和做药物敏感实验；休克或其他心血管损害的证据。 一些研究表明，中性粒细胞减少癌症病人
10、的发热在用头孢吡肟、头孢他啶、环丙沙星、亚胺培南、哌拉西林(或加用氨基糖苷类抗菌药物) 时，退热时间为27天(中位数为5天) 。一般情况下，低度危险性病人在用药后退热平均时间为2天，高度危险性病人退热时间为57天。所以一般情况下，临床医师在5天后才考虑更改抗菌药物，除非临床出现新情况或新的培养结果。 在抗菌治疗时血管内装置可以保留，即使怀疑存在入口局部感染或导管相关菌血症(A-) 。金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌是导管相关感染最常见的病原菌，除非确定存在隧道感染，胃肠外给药治疗时常不需要拨除导管(B-) 。存在与应用导管相关的皮下隧道或出口周围感染、败血症性血栓、低血压等证据是拨除导管的指
11、征(A-) 。存在导管相关非典型分支杆菌感染时需拨除导管和局部清创(A-) 。铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌、JK 棒状杆菌等杆菌，耐万古霉素肠球菌、念珠菌属真菌感染时常对抗菌治疗反应较差，必要时需拨除导管(C-) 。发热（T38.3C）中性粒细胞减少（500/mm3） 低度危险性 高度危险性 口服 静脉 不需万古霉素 需要万古霉素 单药治疗 双药治疗 环丙沙星 氨基糖甙类 万古霉素 阿莫西林/克 头孢吡肟或 抗假单胞菌青霉素 头孢吡肟 拉维酸（限 头孢他啶或 或头孢吡肟 头孢他啶 成人） 碳青霉烯类 或头孢他啶 碳青霉烯类图1 中性粒细胞减少病人发热的处理流程4. 治疗第一周抗菌药物的调整4
12、.1 初始治疗35天后病人体温减退时的调整 见图2。(1) 如果病原体已确定，根据药敏调整至最适抗菌药物，用药至少7 天，直至培养阴性和病人临床恢复。(2)如果没有确定病原体且病人尚处于发生并发症的低度危险，已用口服抗菌药物治疗且没有发生并发症，继续原方案用药。(3)如果病人尚处于发生并发症的低度危险，已经静脉用抗菌药物治疗且没有发生并发症，48h后成人改为环丙沙星加阿莫西林/克拉维酸，儿童改头孢克肟。(4) 如果病人处于发生并发症的高度危险性但没有发生并发症、继续按原方案静脉用药(B-) 。初始治疗开始35天后体温恢复正常未发现病原体 发现病原体低度危险性 高度危险性 调整至合适抗菌药物治疗
13、更改抗菌药物：环丙沙星阿莫西林 继续原方案治疗/克拉维酸（成人）头孢克肟（儿童）出院图2 初始治疗35天后病人体温恢复正常4.2 初始治疗35天后仍持续发热时的调整见图3。在第3天重新进行评估。(1)如果临床情况未恶化，继续原抗菌药物治疗方案；若未培养到病原体，停止使用万古霉素。(2)如果感染发生进展，更改或增加抗菌药物，有指征时加用万古霉素。(3)如果5 天后仍发热，估计中性粒细胞减少持续5-7 天以上考虑加用抗真菌药物(见后)，同时更改或不更改抗菌药物处方。(B-) 。治疗35天后仍持续发热：无病原体 在第35天重新评价继续初始抗菌 更改抗菌药物 加抗真菌药物或同药物治疗方案 时更改抗菌药物如果病人情况无 如果病情进展如 如果发热持续改善（考虑停用 果有使用万古霉 57天，中性粒万古霉素） 素指征则加用之 细胞暂难恢复图3 治疗35天后仍持续发热且发热原因不明的中性粒细胞减少病人的处理5. 抗菌药物的疗程(图4)5.1 初始治疗第3天后病人体温恢复正常(1)中性粒
