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1、药物化学实验之三1苯妥英锌（Phenytoin-Zn）的合成一、 【药物概述】中文名 苯妥英锌英文名 Phenytoin-Zn化学名 5,5-二苯基乙内酰脲锌化学结构 HNOOZn2物化性质 白色粉末,mp.222227( 分解),微溶于水, 不溶于乙醇,氯仿,乙醚.性状 本品水溶液里显碱性反应，常因部分水解而发生浑浊，此系吸收二氧化碳而析出游离基苯妥英之故。理化性质 有效血清浓度范围为 10-20ug/mg,浓度在 20-40ug/ml 时，可产生副作用。在剂量为 100ug 以上时，半衰期随投药量而定；其血浆半衰期大约在 7-40h 范围内，苯妥英能广泛和迅速地分布于全身，存贮于乳汁，蓄积
2、在红细胞内。药理作用 1.本品对癫癎大发作有良效，而对失神性发作无效。2.本品缩短动作电位间期及有效不应期，还可抑制钙离子内流，降低心肌自律性，抑制交感中枢，对心房、心室的异位节律点有抑制作用。3.其稳定细胞膜作用及降低突触传递作用，而具抗神经痛及骨骼肌松弛作用。4.本品可抑制皮肤成纤维细胞合成（或）分泌胶原酶。其主要有效成分是苯妥英，用于治疗癫痫大发作，对大发作有明显的对抗作用，增加剂量对小发作也具有一定的作用，但不如大发作明显.副反应 该药呈强碱性，口服对胃肠道刺激性大，而且长期服用可致眼球震颤、共济失调、机体锌缺乏等副作用.二、 【实验目的】1、学习二苯羟乙酸重排反应机理。2、掌握用三氯
3、化铁氧化的实验方法。三、 【实验原理】药物化学实验之三2合成路线如下： CHOO COCO+CONH2 NaOHHNOaOHCl HNOOZnSO4 HNOOZn2NH32.【2】四、 【仪器和试剂】1、实验仪器: 圆底烧瓶，球形冷凝管，温度计，布氏漏斗，抽滤瓶，烧杯，电子天平，循环水真空泵，玻璃棒，移液管，洗耳球，电热器2、试剂: FeCl 36H2O，冰醋酸，安息香，尿素，20%氢氧化钠，50%乙醇，10%稀盐酸，氨水，ZnSO 47H2O,联苯甲酰3、主要物理性质:试剂名称 登录号 熔点（）沸点（）相对分子质量溶解性 性状苯妥英钠 CAS 登录号:630-93-3 EINECS 登录号:
4、 211-148-2290299 275.26 在 水 中 易 溶 ， 在 乙醇 中 溶 解 ， 在 氯 仿或 乙 醚 中 几 乎 不 溶白 色 粉 末 ； 无 臭 ，味 苦 ； 微 有 引 湿性 。 苯妥英锌 222227 317.66 微 溶 于 水 ， 不 溶 于乙 醇 、 氯 仿 、 乙 醚 。白 色 粉 末 。苯妥英 CAS 登录号:57-41-0EINECS 登录号:200-328-6293.5-295252.27 白色粉末，无臭味。FeCl36H2O37 280285162.204 极易溶于水，易溶于乙醇、丙酮，也可溶于液体二氧化硫、乙胺、苯胺，不溶于甘橙黄色晶体或褐黄色固体块，
5、在空气中可潮解成红棕色液体。药物化学实验之三3油、三氯化磷。冰醋酸 16 6 117960.05 易 溶 于 水 和 乙 醇 ，其 水 溶 液 呈 弱 酸 性常 温 下 是 一 种 有强 烈 刺 激 性 酸 味的 无 色 液 体安息香 CAS 登录号119-53-9;579-44-2EINECS 登录号:209-441-5133 344 212.25 不 溶 于 冷 水 ， 微 溶于 热 水 和 乙 醚 ， 溶于 乙 醇 。无色或白色晶体。联苯甲酰 95 346348210.22 溶于乙醇、乙醚、氯仿、乙酸乙酯、苯、甲苯和硝基苯,不溶于水。黄色结晶体尿素 CAS 登录号:57-13-6EINE
6、CS 登录号:200-315-5132.7 60.06 溶 于 水 、 醇 ， 不 溶于 乙 醚 、 氯 仿 ， 呈弱 碱 性 。无 色 或 白 色 针 状或 棒 状 结 晶 体 ，呈 弱 碱 性 。氢氧化钠 EINECS 登号：215-185-5318.4 1390 40.01 易溶于水，其水溶液呈强碱性，能使酚酞变红。常温下是一种白色晶体，具有强腐蚀性乙醇 CAS 登录号：64-17-5-114.3 78.4 46.07 能 与 水 、 氯 仿 、 乙醚 、 甲 醇 、 丙 酮 和其 他 多 数 有 机 溶 剂混 溶 。无 色 、 透 明 、 易挥 发 具 有 特 殊 香味 的 液 体 。
7、ZnSO47H2OCAS 登录号： 7446-20-0 100 500 287.56 易 溶 于 水 。 无 色 斜 方 晶 体 、颗 粒 或 粉 末 ， 无气 味 ， 味 涩 。五、 【实验方法】1.实验步骤 1.1.联苯甲酰的制备在装有球形冷凝器的 100 mL 圆底烧瓶中，依次加入 FeCl3.6H2O7g，冰醋酸 7.5mL，水 3 mL 及沸石一粒，在石棉网上直火加热沸腾5 min。稍冷，加入安息香 1.5 g 及沸石一粒，加热回流 50 min。稍冷，加水 25 mL 及沸石一粒，再加热至沸腾后，将反应液倾入 100 mL 烧杯中，搅拌，放冷，析出黄色固体，抽滤。结晶用少量水洗，干
8、燥，得粗品，测熔点，mp.8890，计算收率。药物化学实验之三41.2.苯妥英的制备在装有球形冷凝器的 100 mL 圆底烧瓶中，依次加入联苯甲酰 1 g，尿素0.35 g，20% 氢氧化钠 3mL， 50% 乙醇 5mL 及沸石一粒，直火加热，回流反应 30 min，然后加入沸水 30mL，活性碳 0.3 g，煮沸脱色 10 min，放冷过滤。滤液用 10 % 盐酸调 pH 6，析出结晶，抽滤。结晶用少量水洗，干燥，得粗品，计算收率。1.3.苯妥英锌的制备将苯妥英 0.5 g 置于 50 mL 烧杯中，加入氨水（15 mL NH3.H2O + 10mL H2O） ， 尽量使苯妥英溶解，如有不
9、溶物抽滤除去。另取 0.3 g ZnSO4.7H2O 加 3 mL 水溶解，然后加到苯妥英铵水溶液中，析出白色沉淀，抽滤，结晶用少量水洗，干燥，得苯妥英锌，称重，测分解点，计算收率。2.实验装置图：3.实验流程图：3.1.联苯甲酰的制备稍冷 加热回流 50 minFeCl3.6H2O7g，冰醋酸 7.5mL，水 3 mL 及沸石一粒 111111加入装有球形冷凝器的 100 mL 圆底烧瓶中，石棉网上直火加热沸腾 5 min加入安息香 1.5 g稍冷，加水25mL药物化学实验之三53.2.苯妥英的制备放入直火加热，回流反应 30 min3.3.苯妥英锌的制备【2】4.结构确证结晶用少量水洗，干
10、燥，得粗品，测熔点，mp.8890，计算收率。再加热至沸腾后，将反应液倾入 100 mL 烧杯中，搅拌，放冷，析出黄色固体，抽滤另取 0.3 g ZnSO4.7H2O 加 3 mL 水溶解，然后加到苯妥英铵水溶液中，析出白色沉淀，抽滤结晶用少量水洗，干燥，得苯妥英锌，称重，测分解点，计算收率。装有球形冷凝器的 100 mL 圆 底烧瓶中联苯甲酰 1g，尿素 0.35g，20% 氢氧化钠 3 mL，50% 乙醇 5mL 及沸石一粒0.5 g 苯妥英置于 50 mL 烧杯中，加入氨水（15 mL NH3.H2O + 10mL H2O） ， 尽量使苯妥英溶解，如有不溶物抽滤除去。滤液用 10 % 盐
11、酸调 pH 6，析出结晶，抽滤。结晶用少量水洗，干燥，得粗品，计算收率。加入沸水 30mL，活性碳 0.3 g，煮沸脱色 10 min，放冷过滤药物化学实验之三6（1）红外吸收光谱法、标准物 TLC 对照法。（2）核磁共振光谱法。苯妥英锌的结构红外光谱图见附表。从图可得：吸收峰为 3587.4cm-1 区域为 C-NH-C 的特征伸缩频率，吸收峰为 3025.1cm-1 区域为 Ph-H 的特征伸缩频率，吸收峰为 760.9cm-1 区域为 C-C 的特征伸缩频率，吸收峰为 1033.81275.8cm-1 区域为 C-O 的特征伸缩频率，吸收峰为 1648.1.11669.3cm-1 区域为
12、 C=N 的特征伸缩频率，吸收峰为1652.91733.9cm-1 区域为酰胺中 C=O 的特征伸缩频率。六、 【注意事项】1. 制备联苯甲酰时，直火加热至中沸（温度不宜过高） ，通过测其熔点控制质量。2. 苯妥英锌的分解点较高，测时应注意观察。3.苯妥英钠本品水溶液呈碱性，在空气中会渐渐吸收二氧化碳，析出苯妥英，使溶液浑浊，所以要尽量避免苯妥英钠与空气接触。4. FeCl3.6H2O 的固体很硬，称量是尽量要搅拌才能装入三颈瓶中。5.沸腾的判断方法：关掉搅拌，关掉热源，静置时有冒泡现象。6. 加入25ml水时，不要加太快，防止瓶炸裂。7.加入活性炭脱色时，不要在沸腾时加入，这样容易导致爆沸而
13、冲料。正确方法：溶液稍冷却加入少量活性炭，煮沸 5-10 分钟，趁热过滤取滤液。8目前文献中制备二苯乙二酮采用的催化剂主要有 FeCl3.6H2O 作氧化剂可 以使反应在较为温和的条件下进行，同时产率也有所提高。若产物呈油状析出， 应重新加热溶解，然后静置任其冷却，必要时可用两头封口的毛细管代替玻璃棒 擦瓶壁， 或放入晶种以诱发结晶。 硝酸作氧化剂， 产生了大量腐蚀性的棕黄色 NO2 气体，使用 FeCl3.6H2O 做氧化剂，可避免上述污染。氧化步骤中用 FeCl3.6H2O 代替硝酸，可以使反应在较温和的条件下进行，而且收率有所提高。 9. 在苯妥英的合成中，应分批加入 20N溶液，若一次
14、性加入，则会 产生副反应，使溶液颜色过深，若脱色不完全所得产物呈黄色，且降低产率。本 反应直接酸化得到苯妥英，如果是无定形的泥状，则难以烘干，而且不纯。此时 可用的乙醇进行重结晶，再用乙醇洗涤而纯化，得到苯妥英的白色针状晶 体。10.二苯乙二酮初始冷却结晶时，应用玻棒搅拌，以免结成大块，避免包进杂质。七、 【其他合成路线及方法改进】方法一：（1）联苯甲酰的制备 FeCl3.6H2O 改成 HNO3改进方法缺点：氧化剂用浓 HNO3，会产生大量的 NO2 气体，腐蚀严重，因此造成本法污染严重， “三废”处理量大。原方法优点：三氯化铁使反应在较为温和条件下进行，产率提高。无废气排放，操作安全。（2
15、）烧杯直火加热改成三颈瓶水浴加热药物化学实验之三7优点:反应安全可靠，容易加料缺点：温度升高慢，可能达不到所需温度，反应时间长。（3）反应生成的苯妥英钠直接与硫酸锌反应优点：反应步骤，反应时间，反应物用量等都减少缺点：盐成盐反应所得的产物和反应物难分离纯化，反应不完全，所得的苯妥英锌产率低，操作可行性低。 【3】方法二：苯甲醛缩合生成二苯乙醇酮(安息香)，经硝酸氧化后得二苯乙二酮， 再与脲环合得苯妥英粗品，经三次重结晶的精品，在氨水中转成可溶性铵盐后与不同摩尔醋酸锌成盐。实验室中当苯妥英与醋酸锌摩尔比为 2：l 时，成盐一步收率为 928。 【4】方法三：MazaahirKilwai 等用碘作
16、催化剂催化芳醛、苯偶酰或苯偶姻、醋酸铵，“一个反应瓶合成 2,4,5-三苯基咪唑。受“一瓶反应”启发，采用将苯偶姻、尿素、氢氧化钠在乙醇水溶液中回流“一瓶反应”合成苯妥英，用薄层层析法监测反应进程，23 小时反应完全，产率 79.0%。采用薄层层析法监测反应进程，可以有效的掌握反应时间，避免了为使反应完全而无谓的吧时间延长，节省时间和能源。一瓶反应合成苯妥英，减少了试剂使用和合成步骤，操作简便易行，产率高，可减少污染和废物排放，符合绿色环保节能理念，具有良好的应用开发前景。八、 【思考题】1. 试述二苯羟乙酸重排的反应机理。二苯乙二酮在强碱作用下发生重排生成二苯羟乙酸的反应叫做二苯羟乙酸重排。由于二苯羟乙酸也叫安息香酸，所以也称为安息香酸重娜。这一重 jjF 过程很象拜耶尔一维利格重排，首先是一个羰基上发生亲核反应，由 OH 一进攻羰基产生氧负离子，然后苯基从背面带着一对电子迁移到未与亲核基团结合的另一个羰基上，所
