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1、警惕：结核病的死灰复燃咸孟飞 马晋平/编译图为乌干达里拉一肺结核（TB）患者的胸片。全世界有 22 个国家每年新发结核病例高达 80%左右，乌干达是其中之一 就在人类开始赢得抗结核战争胜利的时候，耐药性结核菌的出现又成为人类面临的一大威胁。在南非夸省吉拉渡口区的苏格兰教会医院，结核病（TB）又有抬头的趋势；在偏远的夸祖鲁-纳塔尔省的医院，医生们对死于枪击和艾滋病病例已司空见惯。即便如此，当对抗逆转录病毒药物敏感的艾滋病患者迅速死于结核病时，仍然使他们感到疑惑和恐惧。一般而言，普通的结核病患者在联合应用四种抗生素治疗数周或数月后，病情开始好转。但是，在2005 年至 2006 年初收治的 542
2、 位住院患者中，有 221（占 41）人出现多重耐药（MDR），致使这些疗法几乎变得无效。更糟糕的是，其中有 53 位患者几乎对二线抗结核药物不敏感，最后全部死亡。其中50死于诊断后的 16 天内。这是广泛耐药性结核病（XDR）第一次大规模的爆发，同时也给全世界敲响了警钟，结核病的形势已经开始出现恶化。 应对：人类需要新的抗结核疗法20 世纪 80 年代早期，结核的患病率逐年降低，以至于西方决策者经常宣称这种疾病已经得到根除。进入 90 年代后期，艾滋病开始蔓延，进而引起结核病的死灰复燃。世界卫生组织（WHO）2012 年 10 月发表的有关结核病最新报告显示，正常或药物敏感的细菌性疾病的治疗
3、已经取得了一定的进展（1990 年以来新发感染例数减少，死亡率下降了 41）。报告同时显示，“耐药结核病将威胁全球结核病的控制”。目前，约 3.7的新发患者和 20的复发患者表现为多重耐药（MDR-TB）。2000 年，爱沙尼亚的 MDR-TB的最高发病率为 14；2010 年，在俄罗斯的阿尔汉格尔斯克省，这一数字已上升到 35。据估计，现在已经有 84 个国家出现广泛耐药性结核病（XDR-TB），约占全部耐药结核的 9。对于药物敏感的结核，一旦发现，只要给予适当的药物并按时服用，通常都是可治愈的。一些简单的措施如督促患者吃药有可能改变治疗效果。然而，在过去的 20 多年中，在一些国家，特别是
4、东欧、亚洲和非洲，卫生保健系统的减弱或崩溃导致患者不能按疗程服药，或者服用药物不合适，这种情况导致了传染性极高的耐药菌株出现并传播。与药物敏感性结核相比，耐药性结核病的治疗更加困难、花费更高、耗时也更久。人类需要新的抗结核疗法，然而，我们已经有 50 多年没有研制出新的抗结核药物了，并且目前大多数的疫苗疗效均不理想。结核最常见的诊断方法是显微镜下痰液分析，但只能确定结核分枝杆菌是否存在，无法鉴别其是否耐药。另外，研究人员对药品研发和测试缺乏兴趣，制药公司也缺少研发新药的市场动力。多重药耐结核菌的增加是一个“不断升级的公共卫生紧急情况”，瑞士日内瓦无国界医生组织的 TB顾问格拉尼娅布里格登（Gr
5、ania Brigden）说：“目前，仅仅有 5%的结核病患者进行了耐药测试，我们了解的仅是冰山一角。”尽管如此，科学家们仍在谨慎的化解这种恐慌。在过去的十年中，经过研究人员和决策者的共同努力，在研发基金投入以及在吸引公众对结核的关注度方面取得一些成功。目前，一些新药正在研发中，疫苗的疗效也取得一定进展。防治：完善公共卫生保健体系“我担心当人们站在会议上谈论 MDR-TB 时，会说这是一场巨大的灾难，将毁灭人类。事实上，情况并没有那么严重”，伦敦大学学院临床微生物中心负责人蒂姆麦克休（Tim McHugh）说。他领导的团队目前正在对两种最有希望的抗结核新药进行测试。他最大的担忧是：“如果现在不
6、继续研究，这些成果将会与我们失之交臂。”结核是导致人类死亡的主要原因之一。2011 年它夺去了 140 万人的生命，870 万人新发和再次感染。据统计，全世界约有三分之一的人口携带这种细菌，但大多数携带者终生不会发病。 近代首次结核疫情发生在 18 世纪末的工业革命期间。当时欧洲和北美的农民工成群结队地涌入城市，贫困、营养不良和过度拥挤为疾病的传播提供了一个环境。随着卫生条件、营养状况和医疗条件的改善，这一被称为白色大瘟疫的结核病开始减少。“到 20 世纪 40 年代和 50 年代，情况开始出现好转”，麦克休对结核病的历史和微生物学几乎有着同样浓厚的兴趣。20 世纪 20 年代，卡介苗（BCG
7、）的首次应用缓解了这种状况。然而，如今的 BCG 主要对不具有传染性的儿童结核病有效，对成人的治疗效果甚微。1952 年引入的异烟肼和 20 世纪 70 年代出现的利福平明显提高了结核病的疗效。麦克休说：“从 20 世纪 50 年代以后的 TB 传染率明显下降。” 到了 20 世纪 80 年代和 90 年代，随着艾滋病的来袭，其与 TB 的双重感染产生了一种强大的生物协同作用，加速机体免疫防御系统的崩溃。“不能小看艾滋病病毒的作用，”麦克休说。因为艾滋病患者潜伏性结核感染激活的概率是正常人的 20-30 倍。目前在全世界范围内，结核是导致艾滋病患者死亡的主要原因。20 世纪 90 年代，MDR
8、-TB 对异烟肼和利福平产生了耐药性，从而使结核变得更加可怕。对这两种药物产生耐药的患者需服用二线药物氟喹诺酮类广谱抗生素或注射剂（丁胺卡那霉素、卷曲霉素、卡那霉素）。与一线治疗相比，这类药物的疗效较差，毒性更大，治疗时间也更久。如果患者对氟喹诺酮类药物或注射剂也产生耐药，则将其归为 XDR-TB。据 2006 年的报道，南非夸省吉拉渡口区 XDR-TB 的爆发，曾引起 TB 研究人员和决策者的恐慌。20 世纪 90 年代以来，尤其是在前苏联时期，导致耐药结核病增长的最大原因是一些国家的卫生保健基础设施的削弱（也包括结核病治疗项目），造成病人无法及时得到诊断和治疗。包括在一些国家，不需要处方就
9、可买到抗结核药物，促使人们滥用二线药物，这些情况都加速了耐药菌的增加。1995 年，中国发现了耐药结核菌株“北京”。非常不幸的是，当时俄罗斯和东欧的公共保健拨款被取消，这一耐药菌株迅速蔓延至当地（2010 年，在全球范围大约有 13%的活动性结核中发现有“北京”耐药菌株），所有这一切解释了为什么最近公布的 WHO 报告显示的俄罗斯阿尔汉格尔斯克省和白俄罗斯、爱沙尼亚、哈萨克斯坦、吉尔吉斯斯坦和摩尔多瓦的多重耐药结核病的负担最重（详见图表“结核病的两面性”）。遏制：加快新药开发筛选过程在过去大约十年时间，治疗药物敏感结核和耐药结核的方法开始出现不同。治疗药物敏感 TB 患者相对简单，明确诊断后单
10、纯给药治疗。2000 年，联合国设定的千年发展目标之一是在 2015 年之前遏制结核并降低结核的发病率。2001 年，建立的国际控制结核合作关系（International Stop TB Partnership），包括相关的政府部门、研究人员、慈善基金会、非政府组织以及私营部门。这些努力的重大成果之一，是 WHO 制定的治疗药物敏感结核病的策略“直接督导下的短程化疗（DOTS）”迅速在全球普及。一旦确诊，患者应服用一线药物予以治疗，其时，卫生保健人员密切监督以确保病人全程服药。WHO 称，结核病的全球防治已步入正轨，2015 年结核病的死亡率将降至 1990 年的一半。根据全球结核病防治规划
11、，英国惠康信托基金会的桑格研究所 1998 年公布了结核分枝杆菌的基因组序列，研究人员据此可以识别影响细菌毒力以及逃避免疫系统的基因。2012 年，美国国立卫生研究院（NIH）开展了一个规模更大的基因组测序项目，旨在揭示耐药性的遗传基础。美国国家过敏和传染病研究所（NIAID）负责人安东尼福西（Anthony Fauci）认为,新一代测序技术可以检测来自世界各耐药结核肆虐地区的结核临床分离株。目前有 10 个 TB 药物处在临床试验阶段，目标是筛选到对耐药菌株更有效、副作用更少的化合物，以增加患者完成治疗全程的可能性。例如，麦克休团队在非洲和亚洲进行的一项临床试验，是对抗生素莫西沙星进行检测（
12、这种抗生素通常用于肺炎和皮肤感染的治疗，他们希望在 2013 年得到初步研究结果）。另外，复制能力强的分支杆菌可以明显加快潜在药物的筛选过程。保障：经费筹措仍需各方支持耐药菌株的准确快速诊断也是抗结核的一个重要组成部分。在过去的 5 年中，研究人员进行了大量的测验，其中一个被称为 GeneXpert 诊断方法只需 90 分钟，即利用基因扩增技术来检测结核分枝杆菌和耐利福平的特定序列。该诊断方法已获 WHO 批准，然而研究人员仍在寻找更加简单、花费更低的诊断方法。只有更好的疫苗，才能更好地解决问题。“如果我们的最终目标是阻止疾病发生，而不是永远追踪不断增长的耐药性，那就必须投入资金进行疫苗的研究
13、，”英国牛津大学的海伦麦克沙恩（Helen McShane）说。2008 年，欧盟推动成立的结核病疫苗倡议组织（TB Vaccine Initiative）得到了一些欧洲国家、非政府组织和私人的资助，促使候选疫苗的数量骤增，由 2000 年的零增长为 12 个。麦克沙恩和她的团队正在进行的 MVA85A 项目即将获得初步结果，也是目前临床上正在研究的最有前途的结核病疫苗。15 年前，麦克沙恩在读博期间提出了一个猜测：设计一种病毒增加 BCG 致敏的 T 细胞的活性。2009 年，麦克沙恩和南非的结核病疫苗倡议组织合作，对近 3 000 名卡介苗接种的婴儿进行一项 II 期临床试验，初步结果预计
14、在 2013 年第一季度获得。同时，她也在南非和塞内加尔的艾滋病病毒感染的成人患者中测试该疫苗的疗效。人类所做的这些努力已经足够了吗？“很不幸，显然不够，”日内瓦 WHO 结核控制司的诊断和耐药研究实验室负责人卡琳韦耶（Karin Weyer）断定。2013 年，每年用于诊断和治疗结核病的资金预计约 48亿美元；2015 年，每年用于结核病的治疗和控制的资金预计达 80 亿美元。但是，2010 年用于 TB 研究的6 亿美元却远远少于 WHO 的 20 亿美元估算。“我需要乐观的心态并且希望结果也令人乐观，”韦耶说，“但是，与艾滋病的耗资相比，我们用于 TB 防治的预算仍然极少。“然而，结核菌没有静止期。去年 12 月，印度孟买医生报道的 12 个病人的鉴定结果为完全耐药结核病（totally drug-resistant TB）或 TDR-TB。几年前，在意大利和伊朗，也有过类似的报道。WHO 对报道结果进行了认真的调查，然而，在 2012 年 3 月由其召集的 40 名专家一致认为，没有足够的证据表明TDR-TB 和 XDR-TB 在实质上有很大的区别。面对日益增强的耐药率，麦克休呼吁：研究人员应及时公布研究结果，我认为他们不能再一味待在实验室里自我感觉良好地只顾埋头做研究。除此之外，我们还需要一些宣传资料来源： Nature责任编辑：则 鸣
