关于植入性医疗器械的验证和确认剖析

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1、 关于植入性医疗器械的验证和确认1.0 验证和确认的目的 确保厂房、生产设施、检验设备和仪器、生产工艺、操作规程和检验方法等能够保持持续稳定地生产出符合注册要求的产品。2.0验证和确认的实施2.1制定年度确认和验证计划 在策划年度验证和确认计划时要顾及到验证和确认的特点： 1）厂房、设施类项目的确认周期特长：始于厂房设计到工程完交付使用前及交付后再确认； 2）生产设备类项目的确认周期始于设备设计或选购到安装调试交付使用前及交付后再确认； 3）厂房、设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作规程和检验方法等不仅要在投产前做首次确认和验证；已验证和确认的项目还要再验证和再确认； 4）当年的新进的设备和新

2、工艺引入要做验证或确认，2.2 建立验证和确认组织 企业相关部门负责人任领导：制定验证和确认年度计划和组织实施；批准验证和确认方案，批准验证和确认报告； 生产科、技术科、质管科、人事资源的负责人或相关专的工程师参加验证和确认的工作；制定验证和确认方案和起草报告；具体负责如下1 质管科负责制定采样方案和检测；2 相关作业岗位员工是验证和确认操作和试验员；按需由验证组选用。3 管理者代表协助企业负责人安排年度计划和检查和考核验证工作。4 验证和确认工作计划表。2.3 对验证和确认项目负责人的要求：要具有相关的专业和技能；示例1：洁净厂房的验证 （第二章.厂房与设施）新规范2.2.1和2.24.1条

3、空气净化系统的确认，主持和验证或确认人员至少需要的专业知识如下：1 空气洁净技术和空气调节技术；2 洁净工程的设计、施工的验收的规范的基础知识；3 洁净工程的温湿度、洁净度、风量、风速和换气次数的计算和平衡知识；4 洁净环境指标的测试技术；5 洁净室员工极限人数的确认要用到二条直接指标：员工生理需要10m3/人.小时；送风总量中新风比例数。6 微生物初步知识示例2生产设备验证（所属部门：第三章.设备） 新规范3.2.1要求对生产设备的设计、选型、安装、操作和性能确认需的专业技能更是广泛。仅以植入物机加工成型的主要设备纵切机和加工中心来说。机型是多种的、主轴数和刀排数也是多种的，设备的精度和性能

4、各不相同。主持和验证或确认人员至少需要的专业知识如下：1 产品设计；2 工艺设计；3 材料学4 自动化加工技术；5 设备操作；6 刀具的选择等。示例3 阳极氧化验证（第三章 设备 第七章 生产管理） 阳极氧化处理工艺是对产品表面氧化一道工序，应涉及到产品表面改性，故为特殊过程。主持和验证或确认人员至少需要的专业知识如下：1 电化学原理2 产品表面膜层的基础知识3 设备操作4 检测方法5 膜层的生物安全性评价6 安全应急（因涉及到危险化学试剂）示例4 电解（第七章 生产管理） 电解工艺是对工件表面化学抛光的一道工序。主持和验证或确认人员至少需要的专业知识如下：1 电化学原理2 设备操作3 检测方

5、法4 安全应急（因涉及到危险化学试剂）示例5 钝化（第七章 生产管理 第八章 质量控制） 钝化工艺是利用氧化的原理，在工件表面形成致密的氧化物膜层。主持和验证或确认人员至少需要的专业知识如下：1 电化学原理2 电化学的测量3 设备操作4 检测方法5 安全应急（因涉及到危险化学试剂）涉及到耐腐蚀性能测量的，还需要了解如下专业知识：1 微观腐蚀原理2 电化学工作站原理3 涉及测量软件的编程验证（目前无此能力）示例6 纯化水系统的确认（第三章 设备 第七章生产管理 第八章 质量控制）纯化水的系统确认，主持和验证或确认人员至少需要的专业知识如下：1 要了解纯化水的制取流程，反渗透原理；2 系统的消毒原

6、理；3 纯化水的检测和水质保持的方法；4 微生物基础知识示例7 热处理（第三章 设备 第七章生产管理 第八章 质量控制）生产过程中涉及的热处理，主持和验证或确认人员至少需要的专业知识如下：1 材料学（相关材料）2 热加工技术3 热处理工艺；示例8 试验设备软件的验证（第八章 质量控制） 主持和验证或确认人员至少需要的专业知识如下：1 相关产品标准；2 试验方法标准；3 设备原理4 设备的编程5 计算机软件程序（涉及源代码，一般设备生产商都不会开放，因此存在困难）2.4 验证能力的说明： 上述生产或检测技术，企业并无无深入研究的能力，很多是成熟的工艺，作为生产企业，直接引用。2.5 验证时间的说

7、明： 验证和确认项目时间均比较长，某些项目的时间跨度甚至为几年。3.0 验证和确认文件：3.1 验证和确认项目的划分：3.1.1 定义 确认（Validation）是指通过提供客观证据对特定的预期用途或应用要求已得到满足的认定。 验证（Verifiction）是指通过提供客观证据对规定的要求已得到满足的认定。3.1.2 确认和验证项目的划分 参照2011年2月12日卫生部第79号令发布药品生产质量管理规范（2010年修订）第七章确认与验证和YY0033-2000附录E确认与验证要求，对企业需要验证和确认的项目进行分类：第一类：企业的厂房、设施、设备和检验仪器 企业的厂房、设施、设备和检验仪器应

8、当经过确认：包括1 洁净工程和空调送风系统(3.7.1条）2 无菌检验区和空调送风系统（ 2.7.1 、 8.7.1条）3 净化车间不连续使用的确认（ 3.7.2 条）4 净化车间人员上限数与面积的适应性确认（ 2.24.1条）5 纯化水制取系统（ 3.9.1条）6 与产品接触的气体系统（2.32.2条）7 植入性器械加工成型的主要设备：纵切、加工中心、雕刻机的确认8 检验设备和仪器的确认第二类：特殊过程确认1 灭菌：EO灭菌、辐射灭菌、湿热灭菌 按照ISO11134 (GB18278)、ISO11135 (GB18279）、ISO11137 (GB18280)和 ISO17665-2的规定，

9、产品的灭菌过程作为特殊过程处理，其特点：是设施的确认和灭菌工艺参数的验证是在性能确认时同步进行：每个灭菌批过程本身就是对规定的参数进行确认。 注 ISO11134 (GB18278)已被ISO17665-2替代。2 热加工类： 热处理和锻压。3 阳极氧化过程、纯化过程第三类：包装材料的验证 包装袋按ASTM F1980进行过加速老化试验、按ISO11607进行过实时稳定性试验，证实包装袋的空气及细菌阻隔性都能达到5 年的期限要求，参考标准有：封口的剥离强度：YY /T 0681.2-2010；ASTM F88/F88M-09染色渗漏试验：YY /T 0681.4-2010；ASTM F1929

10、2012真空泄漏试验：YY /T 15171-94；ASTM D3078-2002 (2013)阻菌性试验：DIN 58953-6-2010第四类工艺验证 工艺参数、操作规程和检验方法，应经过验证方准用于生产、操作和检验，并保持持续的验证状态：包括：1 电解2 钝化3 阳极极氧化4 热处理（设备确认和参数验证同步进行）5 研磨工艺6 锻压7 植入物关键尺寸的控制第五类：方法（消毒方法和清洁方法）的验证或评价清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验

11、方法的灵敏度等因素。包括1 末道清洗方法的效果2 空气消毒效果的评价3 消毒剂效果的评价4 储水桶和输水管道的清洗和消毒5 推荐的灭菌参数有效性验证和评价第六类：计算机软件的确认，包括1 编程自动加工机2 自带计算机软件的检验设施3.2 确认和验证用文件和记录 企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效制。3.2.1确认用文件和记录 确认应按下列四步编制文件并以记录来证明达到以下预定的目标：（一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求；（二）安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准；（三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的

12、运行符合设计标准；（四）性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准；3.2.2验证用文件和记录 验证文件应首先明确验证课题要达到的目标，并围绕目标找到最佳工艺参数的组合证据，来证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预期用途和注册要求的产品。3.2.3 再确认和再验证的条件： 当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与产品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当进行再确认或再验证。必要时，还应报监督管理部门批准。4.0厂房、设施、设备确认的基本程序4.1 生产设施确认的基本程序4.1.1三步确认程序的来源四份

13、灭菌标准ISO11134 (GB18278)、ISO11135 (GB18279）、ISO11137 (GB18280)、 ISO17665-2和ISO11607(GB19633)给出了三步式标准确认如下：1 安装确认2 操作运行确认；3 性能确认：在此输入灭菌参数进行性能确认； 确认后输出：确认报告、设施的维护和再确认；三步式确认程序是有效的，也有待改进之处。4.1.2 四步确认程序： 药品引进国外GMP中的确认和验证的工作方法，比医疗器械要早十多年，积累了许多经验；提出增加一道预确认，因为生产设施的设计和选型是最重要的因素，若设计中有先天不足，后续的确认收不到预期要求；故在安装确认前增加了

14、设计确认或选型确认，总称为预确认。将三步式程序改为四步式程序：1 设计确认或选型确认2 安装确认3 操作运行确认4 性能确认：5.0 工艺验证的基本程序第一步：选题申请和批准第二步：书写验证方案：1 题目名称：2 目的或要达到的技术要求：3 验证方案包括： 验证内容的实施步骤和方法、设备、检测仪器和方法、采样规则、数据处理4 人员5 计划时间6 评价或报告7 批准8 纳入正规的工艺文件9 再验证的条件6.0植入性器械要验证和确认的项目 2015版医疗器械生产质量管理规范植物入性医疗器械现场检查指导原则提出需验证、确认和评价的项目共17条，如下表所示： 确认类 验证类 评价类3.7.1 洁净车间空气净化系统；2.23.2 与产品接触气体的验证2.2.3厂房外部环境的环评报告8.7.1无菌检验区空气净化系统2.24.1 洁净室（区）内的人数应当与洁净室（区）面积相适应。3.9.2工艺用水的储罐和输送管道清洗、消毒效果的评价3.2.1生产设备的设计、选型、安装和维护确认3.7.2 洁净车间不连续使用的验证对各种助剂的使用及对杂质（如残留单体、小