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1、西妥昔单抗联合化疗一线治疗非小细胞肺癌 20 例临床观察斯晓燕，张 力 （100730 北京，中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院呼吸内科）摘要 目的 研究西妥昔单抗联合化疗一线治疗非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer ,NSCLC）的疗效。 方法 回顾性分析北京协和医院呼吸科 2008 年 11 月至 2012 年 4 月使用西妥昔单抗联合化疗的 20 例非小细胞肺癌患者的临床资料，进行疗效和安全性评估。所有患者签署了知情同意书，并同意提供临床资料。 结果 截至分析之日尚有 8 例患者仍存活，最长1 例用药后存活了 39.8 个月。客观反应率（ORR） 、
2、疾病控制率（DCR） 、中位无进展生存（PFS）和估计至少中位总生存（OS）分别为 50.0%、70.0%、8.6 个月和 10.9 个月。常见的毒副反应包括皮肤毒性（15 例，75.0%），谷丙转氨酶升高（3 例，15.0%），血液系统毒性（2 例，10.0%），过敏（1 例，5.0%）和发热（1 例，5.0%）。结论 NSCLC 患者使用西妥昔单抗联合化疗作为一线治疗疗效好，严重的毒副反应发生率低且可以控制，但尚需要寻找合适的预测性标记物来筛选治疗的受益人群。关键词 西妥昔单抗；非小细胞肺癌；化疗 中图法分类号 R734.2 文献标志码 AOutcomes of Cetuximab com
3、bined with chemotherapy as first line therapy in 20 patients with non-small cell lung cancerSi Xiaoyan, Zhang Li (Department of Respiratory Diseases, Peking Union Medical College Hospital, Peking Union Medical College, Chinese Academy of Medical Science, Beijing, 100730, China.)Abstract Objective Th
4、e aim of this study was to evaluate the safety and efficacy of cetuximab combined with chemotherapy as first line therapy in patients with non-small cell lung cancer (NSCLC). Methods A retrospective analysis of clinical data was conducted in 20 patients who were given cetuximab combined with chemoth
5、erapy as first line therapy in ourthe department of respiratory diseases, Peking Union Medical College Hospital between November 2008 and April 2012. All patients signed the informed consent, and consented to offer clinical information. Results Twenty patients were enrolled in this study. Eight pati
6、ents were alive up to the time of our analysis, and the longest survival was 39.8 months. The objective response rate (ORR), disease control rate (DCR), median progression free survival (PFS), and estimated least median overall survival (OS) were 50.0%, 70.0%, 8.6 months and 10.9 months, respectivel
7、y. The common adverse events included skin toxicity (15, 75.0%), alanine aminotransferase elevation (3, 15.0%), hematological toxicity (2, 10.0%), allergy (1, 5.0%) and fever (1, 5.0%). Conclusion Cetuximab combined with chemotherapy as first line therapy for patients with NSCLC hads promising ORR,
8、DCR, and PFS. Serious adverse events hadare of low incidence and werequite controllablemanageable. We should search predictive factors for selectingchoosing appropriate patients. Key words cetuximab；non-small cell lung cancer；chemotherapyCorresponding author: Zhang Li, E-mail：通信作者 张 力，E-mail： 表皮生长因子
9、受体（epidermal growth factor receptor，EGFR ）是一种具有导致酪氨酸激酶活化作用的受体，参与细胞的增殖、生长、迁移与存活，在肿瘤的形成中起到重要的作用。大多数非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）肿瘤组织表达或者过度表达 EGFR1-3。西妥昔单抗是针对EGFR 的单克隆抗体，是免疫球蛋白 IgG1 的人源化嵌合单抗。西妥昔单抗通过抑制表皮生长因子（EGF）和转化生长因子- （TGF- ）与 EGFR 结合，阻断下游一系列信号通路的活化 4。此外，西妥昔单抗结合到 EGFR 后，会诱导抗体- 受体复合物的内化及受体的
10、下调，能够产生抗体依赖的细胞毒作用杀死肿瘤细胞 5。跨国、多中心的随机临床试验-西妥昔单抗联合化疗作为晚期非小细胞肺癌一线治疗的临床研究 (first-line erbitux in lung cancer, FLEX)结果表明，对于所有组织学亚型的晚期非小细胞肺癌，在化疗基础上联合西妥昔单抗均能延长生存时间，并且与性别、行为状态及吸烟等因素无关 6。Pirker 等 7回顾性地分析了 FLEX 研究中肿瘤 EGFR表达情况，通过免疫组化积分系统将患者分为高表达组（200）和低表达组（200），发现高表达组的中位总生存优于低表达组（12.0 个月 vs 9.6 个月， P=0.011），而且高
11、表达组的毒副反应并没有明显增加。我们曾经总结了 22 例西妥西单抗联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的病例 8，发现有很好疗效，尤其是在作为一线治疗的患者中。本研究将进一步探讨西妥昔单抗联合化疗一线治疗非小细胞肺癌的安全性和疗效，并初步总结 EGFR 免疫组化评分与疗效之间的关系。1 对象与方法1.1 对象 研究对象为 2008 年 11 月至 2012 年 4 月在北京协和医院呼吸科住院接受西妥昔单抗联合化疗的 20 例 NSCLC 患者，其中男性 15 例，女性 5 例，年龄（54.810.4）岁。这些患者均符合以下条件：组织学或细胞学确诊为NSCLC；b 期、 期或者不能切除的a 期；有可测量
12、病灶；自愿接受西妥昔单抗联合化疗，签署知情同意书，并愿意提供临床资料。本研究得到北京协和医院伦理审查委员会批准。患者的基本情况见表 1。表 1 患者基本情况例数（%）变量 例数（%）性别男女155（75.0）（25.0）年龄（3682岁）60岁60岁164（80.0）（20.0）ECOG体能状态评分0121424（70.0）（10.0）（20.0）分期ab1316（5.0）（15.0）（80.0）病理类型腺癌鳞癌155（75.0）（25.0）吸烟史有无137（65.0）（35.0）1.2 方法 西妥昔单抗首次负荷剂量为 400mg/m2，维持剂量为250mg/m2，每周 1 次，每次使用西妥昔
13、单抗前给予抗组胺药。联合的化疗方案：培美曲塞 500mg/m2 ，第 1 天，共 11 例；多西紫杉醇 75mg/m2 ，第 1 天，共 5 例；吉西他滨800mg/m2，第 1、8 天，共 2 例；紫杉醇 175mg/m2 ，第 1 天，共 2 例。联合顺铂 75mg/m2，第 1 天。以上化疗方案均以 21d为 1 个周期。联合化疗直到肿瘤进展或因毒副反应不能耐受为止。如联合化疗 6 个周期后仍为部分缓解（PR）或稳定（SD ） ，停止化疗。有 2 例获得 PR 的患者和 3 例获得 SD 的患者继续予每周 1 次维持剂量的西妥昔单抗。1.3 EGFR 表达肿瘤细胞的 EGFR 表达由北京
14、协和医院病理科根据肿瘤细胞膜的 EGFR 免疫组化染色进行评分 9 。染色强度分为 4个等级：无着色（0） ，弱着色（+，细胞膜浅褐色，只有在高倍镜下才能看到） ，中等着色（+，介于弱着色、强着色之间）、强着色（+，在低倍镜下即能看到细胞膜上深褐色的线样着色） 。免疫组化评分公式：1（弱着色细胞百分数）+2（中等着色细胞百分数） +3（强着色细胞百分数） 。评分范围为 0300 分。所有评分由同一病理医师完成。1.4 评价给药后每 6 周随诊 1 次，疗效根据 RECIST 标准进行评定，分为完全缓解(CR)、PR、SD 和进展(PD)。治疗期间每周查血常规和肝肾功能。毒副反应按 CTCAE
15、3.0 版本评定。无疾病进展时间（PFS）指从开始使用西妥昔单抗到 PD 的时间，总生存时间（OS）指从开始使用西妥昔单抗到死亡的时间。在治疗前和 2 个周期化疗后，即 6 次西妥昔单抗治疗后进行美国东部肿瘤协作组（eastern cooperative oncology group，ECOG）体能状态（performance status，PS）评分。1.5 统计学分析使用 SPSS 15.0 版分析数据。计算总体和各亚组客观有效率（ORR=CR+PR 患者占总患者百分比） 、疾病控制率（DCR=CR+PR+SD 患者占总患者百分比） 、中位 PFS 和中位OS。用 Fisher 精确检验比
16、较各组 ORR 和 DCR。2 结果2.1 EGFR 免疫组化评分20 例患者中有 6 例患者的标本可进行 EGFR 免疫组化评分。4 例患者的免疫组化评分在 0199 分，2 例患者评分在200300 分。2.2 疗效分析化疗中位周期数为 6 个（16 个） ，西妥昔单抗的中位给药时间为 18 周（125 周） 。截至分析之日，仍有 8 例存活，最长的生存时间为 39.8 个月。表 2 显示了各组疗效、中位 PFS 和中位 OS。表 3 显示了 6 例患者 EGFR 评分和相应的疗效。表 2 各组患者疗效分析临床特征 患者数 最佳疗效PR/SD/PDORR（%） P值 DCR（%） P值 中位PFS（月）中位OS（月）总体
