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1、2009年酮康唑工艺验证 编号：STP-YZ-Y002-02 2009年 酮 康 唑 工 艺 验 证 方 案南 京 白 敬 宇 制 药 有 限 责 任 公 司方案起草起草人签名日期原料事业部 曹宝龙方案审核审核人签名日期原料事业部技术 朱军国际注册经理 邢亚菲方案批准批准人签名批准日期原料事业部生产 仇爱友质量总监 白坚目 录1. 目的2. 范围3. 验证的产品4. 验证地点5. 责任分工6. 设备7. 验证8. 取样计划及可接受标准 9.验证结果10.附加研究11. 最终评价与结论12. 再验证条件及周期13附原始检测数据(包括仪器校验、使用记录，试剂配制以及称量记录)2009年酮康唑工艺验
2、证1. 目的酮康唑原料药成品工艺原设计能力每月最大产量10吨，由于工艺技术人员的努力，这几年该产品质量越来越好，市场份额也随之不断扩大，为了满足市场需求，同时也为了降低制造成本，决定对设备进行调整，酮康唑增加一台缩合釜2000L、增加一台乙酸乙酯回收釜2000L、增加二台结晶釜1500L，将水析釜由原来2000L换成3000L,将原来的SS-800离心机换成SS-1000,SD-800 换成SB-1200吊袋式离心机，将常压烘箱换成FG200沸腾干燥机，这样就能使月产量由原来的10吨扩产到20吨。另外考虑到成本因素以及发展循环经济，使溶剂越用越少，成本不断降低为原则。在不降低酮康唑成品质量的前
3、提下套用本步回收二甲基亚砜50%，这样既能降低成本，又解决了生产中产生的废溶剂问题。另外，为了提高收率，决定取消预精制，用水析料直接精制。此次验证主要对设备扩大后的生产过程中及对套用本步回收二甲基亚砜50%和用水析料直接精制可能影响产品质量的各种生产工艺变化的因素，确认生产工艺、工艺质量控制点、确认验证质量标准。2.范围本次验证的工序: 酮康唑缩合、 水析、精制、结晶、离心过滤、干燥、混合、过筛、粉碎、包装。以及乙酸乙酯回收工序。3.验证的产品原料药酮康唑4.验证地点 酮康唑生产合成区、洁净区5.责任分工5.1验证人员职责分工姓 名部 门职 务职责分工杨倬英质量管理部总 监组织验证，批准验证方
4、案和验证报告李晔质量管理部QC经理对本品涉及的标准、方法进行确认，组织人员按方案取样检验邢亚飞质量管理部国际注册经理对验证方案和验证报告进行形式审核朱世琴质量管理部QA对验证活动进行监控、指导朱军原料事业部技术总监对验证活动进行指导，审核验证方案和验证报告谢后奇原料事业部设备总监组织人员对涉及的厂房、设备、公用设施进行确认和跟踪监控仇爱友原料事业部生产总监组织人员按验证方案进行生产吕重阳原料事业部生产经理按照验证方案安排生产曹宝龙原料事业部工艺经理起草验证方案和报告，谢卫忠原料事业部生产工序组长验证的现场实施，并对参加验证操作人员进行培训，验证数据和报告的整理汇总5. 2验证小组职责制定验证方
5、案，参与验证全过程，并对主要工艺、和质量控制点把关，做好数据收集，保证数据完整，验证文档管理。把好检验关，对验证产品留样，做好稳定性实验和加速留样考察。6.验证所用设备： 设备名称设备编号设备数量设备型号缩合釜 22000L水析釜1 3000 L粗品离心机1 SS-1000热风循环烘箱1CT-C-型精制釜11500L压滤器10.3m2吊袋式离心机1SB-1200精制结晶釜41500L沸腾干燥机1FG200振荡筛1ZS350料斗混合机1HZD-1000B气流粉碎机1QYN-200电子台秤1JPC75kg7.验证：7.1验证前确认：本验证必须在空气净化系统、纯化水制备系统、设备系统、设备清洗验证完
6、成确认合格后进行。7.1.1酮康唑工艺验证 STP-YZ-119-01酮康唑岗位标准操作规程 SOP-SC-A-KE(001-009)-03 酮康唑生产线设备清洗验证。所用原辅料符合内控标准。检查确认人： 确认日期:7.1.2检验仪器的确认仪器名称仪器编号最近校正日期结论有效期至熔点仪快速水份测定仪卡氏滴定装置分析天平气相色谱仪检查确认人： 确认日期:生产日期 验证粗品批号验证精品批号验证成品批号7.2验证批号:7.3验证批号使用的原料:7.3.1原料质量标准原料名称物料代码检查项目质量规格氢氧化钾(STP-ZL-Y017-03)301003601外观白色片状结晶含量90乙醇95(STP-ZL
7、-Y09-03)301004301外观无色透明易发挥液体含量v/v95.0收集7780馏份水份0.2水份0.2比重g/mld0.8600.870二甲基亚砜(STP-ZL-Y020-03)301006301外观无色、无臭、强吸湿性液体或晶体含量99.0水份0.2比重d1.0991.105活性酯(STP-ZL-Y013-03)301004001外观浅黄或类白色结晶性粉末熔点122 熔距4水份0.3%含量98.0%侧链(STP-ZL-Y014-03)301004101外观浅粉或类白色结晶性粉末熔点180 熔距3水份0.3%含量98.0%丙酮(STP-ZL-Y05-03)301006401外观无色、易
8、挥发、易燃液体，有微香气味比重0.7893水份0.5含量95%酸度0.25ml回收丙酮(STP-ZL-Y015-03)301006402外观无色或淡黄、易挥发、易燃液体，有微香气味比重0.7893水份0.5含量90%酸度0.25ml不溶物0.5回收二甲基亚砜(STP-ZL-Y023-03)301020001外观无色、无臭、强吸湿性液体或晶体含量99.0水份0.3比重d1.0991.105不溶物0.5醋酸乙酯(STP-ZL-Y024-03)301001701外观无色透明易发挥液体比重d0.8970.902水份0.2回收醋酸乙酯(STP-ZL-Y030-03)301001701外观无色透明易发挥液
9、体比重d0.8970.902水份1767药用炭(STP-ZL-Y033-03)301002801性状黑色粉末；无臭，无味，无砂型重金属0.003%炽灼残渣3.0%性状黑色粉末；无臭，无味，无砂型7.3.2原料质量验证水析批号原料名称原料批号原料熔点()原料含量() 7.4 验证内容 酮康唑增加一台缩合釜2000L、增加一台乙酸乙酯回收釜2000L、增加二台结晶釜1500L，将水析釜由原来2000L换成3000L,将原来的SS-800离心机换成SS-1000,SD-800 换成SB-1200吊袋式离心机，将常压烘箱换成FG200沸腾干燥机，这样就能使月产量由原来的10吨扩产到20吨。本次验证须增
10、加检测项目，具体如下:7.4.1本次验证须增加检测项目，具体如下7.4.1.1小试研究(缩合反应温度范围加大)7.4.1.2缩合反应终点判断(转化率)、杂质分布(三批附图并注明检测方式)7.4.1.3水析料结晶温度以及冲洗PH控制 7.4.1.4离心机要进行效率验证7.4.1.5干燥时间验证，分段取样检测7.4.1.6混合均一性验证(粒度、晶形分布图表)7.4.2 工艺简图二甲基亚砜、活性酯侧链、氢氧化钾缩合反应加水水析 丙酮冲洗离心甩滤干燥乙酸乙酯精制压滤结晶甩滤干燥混合过筛粉碎化验洁净区30万级包装物料衡算1.酮康唑反应：制备：顺1乙酰基4对（2，4 二氯苯基）2（咪唑基1甲基）1，3二恶戊烷基4）甲氧基哌嗪 分子量：酰化物M=220.27 活性酯M=483.366 酮康唑M=531.44投料量：400理论量：440实际产量：387参考收率：88.0%0.9103酮康唑酮康唑收率= 100% 活性酯7.4.3关键工艺参数工艺步骤编号关键工艺参数描述关键参数限度目标控制值控制原因1缩合反应投料配比0活性酯：侧链：亚砜：KOH= 1：0.475：3.6：0.1625 产品外观2缩合反应温度29-3429-34产品熔点3水析离心温度151151产品收率4水析冲洗PH70.570.5精制5水析料乙酯冲洗量10
