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1、稳定性数据评价三 文档来自络是本人收藏整理的如有遗漏差错还请大家指正！稳定性数据评价1. 介绍1.1 指南的目的该指南的目的是为了提如何使用根据ICH指南Q1A（R）里详述的"新原料药和制剂稳定性试验"原则（以后提到即作为总指导原则）而产生的稳定性数据的介绍来建议再试验期或货架期该指南描述了何时及如何使用有限外推法来建议关于原料药的再试验期或超出来自长期储存条件的数据的观测范围的原料药货架期1.2 背景总指导原则提的关于稳定性数据的评价和统计分析的指南是性质上简要和范围上有限制尽管总指导原则指出回归分析是可接收的方法来分析关于再试验期或货架期评价的定量稳定性数据并建议用0.
2、25显著性水平操作合并批的统计测试它很少包括细节另外总指导原则不包括当复合因素包含在全面或合-设计调查的情况当到该方针的第4步总指导原则的评价部分将会重复因此删去1.3 指南的范围该指南总指导原则的附件目的是当基于定量和定性测试性质的稳定性数据评价而建议再试验期或货架期和贮存条件时提预期值的清晰解释该指南概括了基于单个或复合因素和全面或合-设计调查得出的稳定性数据以确定再试验期或货架期的介绍ICH Q6A 和Q6B提了关于调整和证实认可标准的指南2. 指南2.1 一般原则正规稳定性调查的设计和实行应符合总指导原则列出的原则稳定性调查的目的是在测试最少三批原料药或制剂基础上确立适用于将来在相似环
3、境下生产和包装批的再试验期或货架期和标签贮存说明在稳定性资料的说明和评价里应采用系统性方法其中应包括视情况而从物理、化学、生物和微生物试验包括从那些与剂型有关的特定性质（例如固体口服剂型的溶解速率）的结果如果合适应注意回顾质量平衡的合适性应该考虑能引起质量平衡明显不足的因素例如降解机理和稳定性-显示能力和分析方法内在可变性单批的变化程度作用以后生产批次在其再试验期或货架期间仍保留在其认可标准内的信心该指南里关于统计法的介绍不意味着当统计计算被证明是多余时用统计计算仍可取但在一些情况下统计分析在再试验期或货架期的外推法里是有用的且在其它情况可能提倡将次用于核实再试验期或货架期稳定性数据测定的基本
4、原则同于单个-与多个-因素调查和全面-与合-设计调查正规稳定性调查里的数据测定并视情况而定使用支持数据来确定可能作用原料药或制剂的质量和性能的关键质量性质应各自评估每个性质 和为了建议再试验期或货架期而由调查结果构成的全面评估所提议的再试验期或货架期不应超过任何单个性质的预测附录A里提的流程图和附录B里提的关于如何分析和评价从多因素或合设计得到的关于适当的定量试验性质的长期稳定性数据用于数据分析的统计方法应该考虑稳定性调查为估计再试验期或货架期而提有效统计结论附录B也应该提关于如何使用再试验期或货架期评估的回归分析资料和统计方法例子以用于测定来自不同批或其它因素的数据的合并性参看目录里提有额外
5、指南但是例子和参考不是为了包含所有其它适用的统计法2.2 数据显示所有性质数据应以合适形式（即表格、绘图、描述）给出且这些数据的评价应该包括在申请里如果用统计分析所用方法和构成模型基础的假设应陈述和证明其有道理应包括统计分析结果的表列摘要和/或长期数据的表示法2.3 外推法在申请里应建议有有限外推法以提超出可得到的长期数据观测范围的再试验期或货架期特别是在加速条件下无显著改变时批放行时任何外推法都应考虑到可能的最差情况外推法是用一套已知数据推论出有关将来几套数据的资料稳定性数据的外推法假定相同的变化模式同样适合于超出现有长期数据观测范围因此外推法应证明其有道理根据例如所知道的降解机理、数据模型
6、的拟合度和存在有相关支持数据如果超出现有长期数据的外推法是预期到假定变更模式的修改是重要的例如当在现有数据内评价回归线或回归曲线数据本身提关于假定变更模式修改的检查且可用统计方法来测试数据对假定直线或曲线的适合度（曲线配合适度）用到的超出测定数据的长度的内部检查完全不对因此在外推方法基础上准予的再试验期或货架期应经常用额外长期稳定性数据验证只要这些数据可以得到应注意包括在草案里符合外推再试验期或货架期的批时间点2.4 打算贮存于"室温"的原料药或制剂的再试验期或货架期测定的数据鉴定按本段列出的操作出自正规稳定性调查的数据的系统性评价一般每个性质的稳定性数据应连续地评价从显著
7、的变化开始如果要有的话在加速条件下且如果适当从中间条件开始经过长期数据的走向与变化描述超出长期数据观察范围的再试验期或货架期的外推法所处环境是适当的2.4.1 在加速条件下无显著变化在加速条件下无显著变化时再试验期或货架期取决于长期和加速数据的性质2.4.1.2 经过一段时间和很小或无变 动时长期和加速数据显示很小或无变化一个性质的长期数据和加速数据显示经过一段时间和很小或无变动时显示很小或无变化时很明显原料药或制剂于该性质的被提议再试验期或货架期的认可标准内保持良好在这些情况通常认为没必要进行统计分析但应为省略提正当理由理由可包括降解机理或无降解的讨论加速数据的适当质量平衡和/或其它总指导原
8、则里决定的证实数据可以建议超出可用的长期数据时间的再试验期或货架期的外推法被提议的再试验期或货架期达到可得到的长期数据时间的两倍可以提议出来但它不应超出有效长期数据期12个月2.4.1.2 经过一段时间和变动长期或加速数据显示有变化如果关于一个性质的长期或加速数据经过一段时间和/或变动显示在一个因素或多个因素有变化时长期数据的统计分析在确立再试验期或货架期时很有用的在观察批间或其因素（即容器大小和/或填充物、强度）或组合因素（即、强度-容器大小和/或填充物）间的稳定性有显著差别时所提议的再试验期或货架期应基于最段时期其用最差的批、因素或组合因素来证实另外当差别主要归于特定因素（即强度）不同货架
9、期可以分到因素内的不同水平（即不同强度）应提有讨论以注明差别的原因和该产品上这个差别的总体显著性可提议超出有效长期数据期的外推法但是外推法的范围取决于性质的长期数据是否按照统计分析测定没按照统计分析测定数据（对于定性性质或某些定量性质）当提相关支持数据时可以提议达到有效长期数据期1.5倍的再试验期或货架期但是不能超过有效长期数据期6个月相关支持数据包括从研制批量里得到的满意长期数据研制批量的形成用与最初批量密切相关的配方比最初的批量在更小范围内操作或类似于最初批量在密闭容器内包装按照统计分析测定数据如不进行统计分析外推法的范围应如上（即当提相关支持数据时可以提议达到有效长期数据期1.5倍的再试
10、验期或货架期但不应超出有效数据长期数据期6个月）但是如果进行统计分析当用统计分析和支持数据时尽管提议的这个再试验期或货架期不应超过有效长期数据期12个月可以适当地达到有效长期数据期2倍的再试验期或货架期2.4.2 加速条件下的显著变化在加速条件下发生显著变化时*再试验期或货架期设置将取决于中间条件的稳定测试结果有如长期测试*以下物理变化是在加速条件下可预料到要发生的如果无其它的显著变化不应认为显 著变化其要求有中间测试（在确立无其它显著变化时也应考虑潜在相关作用）：（1）软化设计在37溶解的栓剂如果清晰显示其熔点并（2）不满足12个单位明胶胶囊或凝胶涂层片溶液的认可标准如果它可以不含糊的归于交
11、联但在加速条件下半固体剂型的相分配应要求有在中间条件下的测试2.4.2.1中间条件下无显著变化 如果在中间条件下无显著变化可以提议超出有效长期数据期的外推法但外推法取决于性质的长期数据是否按照统计分析测定不按照统计分析测定数据基于一个性质不按照统计分析测定可提议再试验期或货架期当提相关支持数据时但所提议的再试验期或货架期不应超有效数据期3个月按照统计分析测定数据如果一个性质的长期数据按照统计分析测定但又没有进行该分析外推法的范围将如上但是如果进行统计分析当有统计分析和相关支持数据支持时但又不超有效长期数据期6个月就可以适当提议达到有效长期数据期1.5倍的再试验期或货架期2.4.2.2 中间条件
12、下的显著变化如果在中间条件下有显著变化所提议的再试验期或货架期不应超过有效长期数据的范围另外应该提倡更短的再试验期或货架期如果长期数据显示有变动用统计分析确认再试验期或货架期是恰当的2.5 打算贮存于冰箱的原料药或制剂的再试验期或货架期测定的数据评价2.5.1打算贮存于冰箱的原料药或制剂评价贮存于冰箱里产品的数据依照该里所描述的适合于用于"室温"贮存产品的相同原则除了下面明确注释的附录A提有判断图作为下面指南的辅助2.5.1.1 打算贮存于冰箱的制剂在加速条件下无显著变化当加速条件下无显著变化时可以提议超出有效长期数据期的再试验期或货架期所提议的再试验期或货架期可以达到有效
13、长期数据期的1.5倍但不应超出有效长期数据期6个月2.5.1.2 打算贮存于冰箱的制剂在加速条件下有显著变化如果在加速条件的3个月到6个月试验期间有显著变化发生所提议的再试验期或货架期应基于长期贮存条件下可获得的真实时间数据不能考虑外推法如果在加速条件的前3个月试验期间有显著变化发生所提议的再试验期或货架期应基于长期贮存条件下可获得的真实时间数据不进行任何外推法另外提讨论以证明在标定贮存条件外的（即运输或处理期间）短期飘移作用如合适可以通过单批原料药或制剂在小于3个月内的进一步试验来支持讨论2.5.2 打算贮存于制冷器里原料药或制剂对于打 算贮存于制冷器里的原料药或制剂再试验期或货架期应基于长
14、期贮存条件下所获得的真实时间数据没有关于贮存于制冷器里原料药或制剂的加速贮存条件应在高温（即53或252）下于合适的时间段里进行关于单批的试验来注明在所建议的标定贮存条件外（即运输或处理期间）的短期漂移作用2.5.3 打算贮存于-20以下的原料药或制剂对于打算贮存于-20以下的原料药或制剂再试验期或货架期应基于所提议的长期贮存条件下所获得的真实时间数据并根据实例情况进行评价2.6 一般统计方法如合适使用恰当的统计方法来分析原申请里的最初长期稳定性数据该分析的目的是以很大的把握确立在这期间的再试验期或货架期对于将来在相似情况下生产、包装和贮存的所有批的定量性质都保持在认可标准内可以将相同的方法用于承诺批以证实或开拓原认可的再试验期或货架期关于定量性质的降解分析被认为是一恰当方法来评价稳定性数据并确立再试验期或货架期性质和时间之间的关系特征将决定数据是否应转换成线性降解分析一般可以通过数学或对数换算的线性或非线性函数来代表该关系有时期望非线性降解能更好地反映真正的关系再试验期或货架期评价的恰当方法是分析定量性质通过确立95%置信度和平均回归曲线交叉所提议的认可标准所在最段时间对于已知随时间而减少的性质较低一
