fda检查常见缺陷汇总

《fda检查常见缺陷汇总》由会员分享，可在线阅读，更多相关《fda检查常见缺陷汇总（92页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。

1、FDA FDA 的的的的API API 检查检查检查检查Robert C. Horan, PhDRobert C. Horan, PhDFDAFDA纽约区药品检查官纽约区药品检查官质量体系观察质量体系观察质量体系观察质量体系观察FDAFDA有关产品质量审查的有关产品质量审查的有关产品质量审查的有关产品质量审查的483483观测表包括：观测表包括：观测表包括：观测表包括：? ?无产品质量回顾的标准操作规程（无产品质量回顾的标准操作规程（无产品质量回顾的标准操作规程（无产品质量回顾的标准操作规程（ SOPSOP）? ?没有产品质量回顾没有产品质量回顾没有产品质量回顾没有产品质量回顾? ?到：回顾不

2、彻底，不充分的调查，无纠正到：回顾不彻底，不充分的调查，无纠正到：回顾不彻底，不充分的调查，无纠正到：回顾不彻底，不充分的调查，无纠正措施或其它结论措施或其它结论措施或其它结论措施或其它结论质量体系观察质量体系观察质量体系观察质量体系观察关于年度产品的回顾：关于年度产品的回顾：关于年度产品的回顾：关于年度产品的回顾：? ?报告未标明回顾期内的特殊批次，并未评估所含报告未标明回顾期内的特殊批次，并未评估所含报告未标明回顾期内的特殊批次，并未评估所含报告未标明回顾期内的特殊批次，并未评估所含批次的特殊数据批次的特殊数据批次的特殊数据批次的特殊数据? ?我们发现，我们发现，我们发现，我们发现，200

3、02000年以来的年度报告包括一些关于年以来的年度报告包括一些关于年以来的年度报告包括一些关于年以来的年度报告包括一些关于检测结果超标和纠正措施的结论，却没有提供具检测结果超标和纠正措施的结论，却没有提供具检测结果超标和纠正措施的结论，却没有提供具检测结果超标和纠正措施的结论，却没有提供具体的信息，如生产批次号、相关事件、具体数体的信息，如生产批次号、相关事件、具体数体的信息，如生产批次号、相关事件、具体数体的信息，如生产批次号、相关事件、具体数据、结论以及所采取的任何具体的纠正措施。据、结论以及所采取的任何具体的纠正措施。据、结论以及所采取的任何具体的纠正措施。据、结论以及所采取的任何具体的

4、纠正措施。质量体系观察质量体系观察质量体系观察质量体系观察例子：例子：例子：例子：“ “200X200X年主要不合格项是年主要不合格项是年主要不合格项是年主要不合格项是xxxxxx含量含量含量含量超出了规定的范围。我们采取了相超出了规定的范围。我们采取了相超出了规定的范围。我们采取了相超出了规定的范围。我们采取了相应措施加强对生产工艺、员工培训应措施加强对生产工艺、员工培训应措施加强对生产工艺、员工培训应措施加强对生产工艺、员工培训以及增强员工质量意识方面的控以及增强员工质量意识方面的控以及增强员工质量意识方面的控以及增强员工质量意识方面的控制制制制” ”。质量体系观察质量体系观察质量体系观察

5、质量体系观察? ?很多企业的书写的标准操作规程（很多企业的书写的标准操作规程（很多企业的书写的标准操作规程（很多企业的书写的标准操作规程（SOPsSOPs）未定期检查）未定期检查）未定期检查）未定期检查并修订，以保证真实地描述企业现行的规程，并符合并修订，以保证真实地描述企业现行的规程，并符合并修订，以保证真实地描述企业现行的规程，并符合并修订，以保证真实地描述企业现行的规程，并符合cGMPscGMPs。一些。一些。一些。一些SOPsSOPs甚至是甚至是甚至是甚至是19941994年的批准日期。有诸多年的批准日期。有诸多年的批准日期。有诸多年的批准日期。有诸多此类例子，例如：此类例子，例如：此

6、类例子，例如：此类例子，例如：? ?a a）*，第一修订版，第一修订版，第一修订版，第一修订版，19941994年年年年1 1月月月月1010日批准日批准日批准日批准? ?b b）XXXXXXXXXXXXXXXXXX，第一修订版，第一修订版，第一修订版，第一修订版，19981998年年年年3 3月月月月2323日批准日批准日批准日批准? ?甚至，审查甚至，审查甚至，审查甚至，审查SOP XXSOP XX发现其描述的是在两年前就已停用发现其描述的是在两年前就已停用发现其描述的是在两年前就已停用发现其描述的是在两年前就已停用的设备，附件的设备，附件的设备，附件的设备，附件“ “C C” ” 和和和

7、和 “ “D D” ” 不再用于文件记录并已被其他不再用于文件记录并已被其他不再用于文件记录并已被其他不再用于文件记录并已被其他未在未在未在未在SOPSOP中说明的表单所代替。中说明的表单所代替。中说明的表单所代替。中说明的表单所代替。质量体系观察质量体系观察质量体系观察质量体系观察? ?以下内容选自某警告信：以下内容选自某警告信：以下内容选自某警告信：以下内容选自某警告信：? ?“ “没有建立用以调查涉及产品、生产工艺和没有建立用以调查涉及产品、生产工艺和没有建立用以调查涉及产品、生产工艺和没有建立用以调查涉及产品、生产工艺和质量体系偏差的原因的改正和预防措施质量体系偏差的原因的改正和预防措

8、施质量体系偏差的原因的改正和预防措施质量体系偏差的原因的改正和预防措施（CAPACAPA）规程。）规程。）规程。）规程。? ?特别是，企业接到有关未遵循特别是，企业接到有关未遵循特别是，企业接到有关未遵循特别是，企业接到有关未遵循SOPSOP的投诉的投诉的投诉的投诉是因为调查不够充分以及是因为调查不够充分以及是因为调查不够充分以及是因为调查不够充分以及CAPACAPA程序没有充程序没有充程序没有充程序没有充分实施。分实施。分实施。分实施。质量体系观察质量体系观察质量体系观察质量体系观察? ?反映批生产记录主文件中变化的改变反映批生产记录主文件中变化的改变反映批生产记录主文件中变化的改变反映批生

9、产记录主文件中变化的改变控制表不能明确说明其变化控制表不能明确说明其变化控制表不能明确说明其变化控制表不能明确说明其变化? ?没有说明改变重要性的和是否需要再没有说明改变重要性的和是否需要再没有说明改变重要性的和是否需要再没有说明改变重要性的和是否需要再验证的书面评估等等验证的书面评估等等验证的书面评估等等验证的书面评估等等质量体系观察质量体系观察质量体系观察质量体系观察? ?软件变化控制报告中多处文本更正是以软件变化控制报告中多处文本更正是以软件变化控制报告中多处文本更正是以软件变化控制报告中多处文本更正是以涂改液更正的方式进行而非以划去原文涂改液更正的方式进行而非以划去原文涂改液更正的方式

10、进行而非以划去原文涂改液更正的方式进行而非以划去原文内容并对更正内容的签名（印章）的方内容并对更正内容的签名（印章）的方内容并对更正内容的签名（印章）的方内容并对更正内容的签名（印章）的方式进行。并且，对此修改没有任何书面式进行。并且，对此修改没有任何书面式进行。并且，对此修改没有任何书面式进行。并且，对此修改没有任何书面解释。解释。解释。解释。质量体系观察质量体系观察质量体系观察质量体系观察? ?没有对生产和质量控制人员用于文没有对生产和质量控制人员用于文没有对生产和质量控制人员用于文没有对生产和质量控制人员用于文件签署的印章进行控制件签署的印章进行控制件签署的印章进行控制件签署的印章进行控

11、制质量体系观察质量体系观察质量体系观察质量体系观察? ?API *API *的工艺验证报告对两种特定杂质的工艺验证报告对两种特定杂质的工艺验证报告对两种特定杂质的工艺验证报告对两种特定杂质“ “eimpeimp” ” and and “ “fimpfimp” ”没有提出可接受的降低没有提出可接受的降低没有提出可接受的降低没有提出可接受的降低标准。批记录审查（标准。批记录审查（标准。批记录审查（标准。批记录审查（2020个连续的批次）个连续的批次）个连续的批次）个连续的批次）发现验证后的批次中这两种典型杂质含量发现验证后的批次中这两种典型杂质含量发现验证后的批次中这两种典型杂质含量发现验证后的批

12、次中这两种典型杂质含量比验证批次高出许多。大量批次显示比验证批次高出许多。大量批次显示比验证批次高出许多。大量批次显示比验证批次高出许多。大量批次显示“ “eimpeimp” ” 值是验证批次的两倍并已经达到值是验证批次的两倍并已经达到值是验证批次的两倍并已经达到值是验证批次的两倍并已经达到上限上限上限上限（1.0%)1.0%)。质量体系观察质量体系观察质量体系观察质量体系观察? ?SOP SOP “ “车间车间车间车间 QAQA检查员检查员检查员检查员” ”一天两次的设备读取一天两次的设备读取一天两次的设备读取一天两次的设备读取记录与批记录中的数据对比。在几次对比同记录与批记录中的数据对比。

13、在几次对比同记录与批记录中的数据对比。在几次对比同记录与批记录中的数据对比。在几次对比同期的检查员日志和相应的批记录后，我们发期的检查员日志和相应的批记录后，我们发期的检查员日志和相应的批记录后，我们发期的检查员日志和相应的批记录后，我们发现两者之间有许多偏差。现两者之间有许多偏差。现两者之间有许多偏差。现两者之间有许多偏差。质量体系观察质量体系观察质量体系观察质量体系观察? ?并且，某天，并且，某天，并且，某天，并且，某天，QAQA审查员对某一批次的关键反应步审查员对某一批次的关键反应步审查员对某一批次的关键反应步审查员对某一批次的关键反应步骤的温度记录是骤的温度记录是骤的温度记录是骤的温度

14、记录是0 0时，批记录却显示，尽管整个时，批记录却显示，尽管整个时，批记录却显示，尽管整个时，批记录却显示，尽管整个步骤持续了步骤持续了步骤持续了步骤持续了5 5个小时，温度却从没达到个小时，温度却从没达到个小时，温度却从没达到个小时，温度却从没达到0 0 。事实。事实。事实。事实上，临界温度范围为上，临界温度范围为上，临界温度范围为上，临界温度范围为1212- -2020，并且在检查此批邻，并且在检查此批邻，并且在检查此批邻，并且在检查此批邻近几天的近几天的近几天的近几天的2525批的批记录时发现：批的批记录时发现：批的批记录时发现：批的批记录时发现：? ?1 1）有温度超过最高限度）有温度

15、超过最高限度）有温度超过最高限度）有温度超过最高限度? ?2 2）批记录中均没有）批记录中均没有）批记录中均没有）批记录中均没有0 0的记录的记录的记录的记录下文引自警告信下文引自警告信下文引自警告信下文引自警告信有关确认和记录生产中的问题的企业规程有关确认和记录生产中的问题的企业规程有关确认和记录生产中的问题的企业规程有关确认和记录生产中的问题的企业规程存在缺陷。例如，由年初至今，记录在案存在缺陷。例如，由年初至今，记录在案存在缺陷。例如，由年初至今，记录在案存在缺陷。例如，由年初至今，记录在案的总计的总计的总计的总计235235个个个个“ “微小微小微小微小” ”偏差，但其中仅有一偏差，但

16、其中仅有一偏差，但其中仅有一偏差，但其中仅有一个作为偏差调查被详细记录。没有充分调个作为偏差调查被详细记录。没有充分调个作为偏差调查被详细记录。没有充分调个作为偏差调查被详细记录。没有充分调查和记录的微小偏差包括：查和记录的微小偏差包括：查和记录的微小偏差包括：查和记录的微小偏差包括：质量体系观察质量体系观察质量体系观察质量体系观察1 1）某某某某APIAPI某生产批次最后没有得到晶体成某生产批次最后没有得到晶体成某生产批次最后没有得到晶体成某生产批次最后没有得到晶体成品，原因在于某一操作失误和溶剂过量。品，原因在于某一操作失误和溶剂过量。品，原因在于某一操作失误和溶剂过量。品，原因在于某一操

17、作失误和溶剂过量。未经验证的方法备用来强制结晶。此批次未经验证的方法备用来强制结晶。此批次未经验证的方法备用来强制结晶。此批次未经验证的方法备用来强制结晶。此批次随后被分为三部分，并且与其它三个生产随后被分为三部分，并且与其它三个生产随后被分为三部分，并且与其它三个生产随后被分为三部分，并且与其它三个生产批结合，最后形成批结合，最后形成批结合，最后形成批结合，最后形成 API API ，*批，批，批，批，*和和和和*。这被列为微小偏差，而且企。这被列为微小偏差，而且企。这被列为微小偏差，而且企。这被列为微小偏差，而且企业对此没有进行全面调查。业对此没有进行全面调查。业对此没有进行全面调查。业对

18、此没有进行全面调查。续续续续2)2)某某某某APIAPI某生产批次的产率仅为某生产批次的产率仅为某生产批次的产率仅为某生产批次的产率仅为57%57%，大，大，大，大约低于平均水平约低于平均水平约低于平均水平约低于平均水平30% 30% 左右。原因归罪左右。原因归罪左右。原因归罪左右。原因归罪于计算机系统导致过高的初始工艺温于计算机系统导致过高的初始工艺温于计算机系统导致过高的初始工艺温于计算机系统导致过高的初始工艺温度。对此企业没有提供进一步的信息或度。对此企业没有提供进一步的信息或度。对此企业没有提供进一步的信息或度。对此企业没有提供进一步的信息或论证。这也被列为微小偏差，并未进行论证。这也

19、被列为微小偏差，并未进行论证。这也被列为微小偏差，并未进行论证。这也被列为微小偏差，并未进行充分调查。充分调查。充分调查。充分调查。质量体系观察质量体系观察质量体系观察质量体系观察? ?审查某审查某审查某审查某APIAPI的一些效价超标时发现此的一些效价超标时发现此的一些效价超标时发现此的一些效价超标时发现此“ “oosoos” ”是是是是由于某生产设备的温度传感器发生故障所导由于某生产设备的温度传感器发生故障所导由于某生产设备的温度传感器发生故障所导由于某生产设备的温度传感器发生故障所导致，并且温度已超过了临界控制范围。审查其致，并且温度已超过了临界控制范围。审查其致，并且温度已超过了临界控

20、制范围。审查其致，并且温度已超过了临界控制范围。审查其他偏差报告时又发现，早期的效价超标发生他偏差报告时又发现，早期的效价超标发生他偏差报告时又发现，早期的效价超标发生他偏差报告时又发现，早期的效价超标发生后，企业也曾采取了一些包括提高校正传感器后，企业也曾采取了一些包括提高校正传感器后，企业也曾采取了一些包括提高校正传感器后，企业也曾采取了一些包括提高校正传感器校正频率在内的改正措施。但校正频率在内的改正措施。但校正频率在内的改正措施。但校正频率在内的改正措施。但SOPsSOPs的检查表的检查表的检查表的检查表明，这些措施并没有得到实施，企业也没有再明，这些措施并没有得到实施，企业也没有再明

21、，这些措施并没有得到实施，企业也没有再明，这些措施并没有得到实施，企业也没有再采取其它的改正措施。采取其它的改正措施。采取其它的改正措施。采取其它的改正措施。质量体系观察质量体系观察质量体系观察质量体系观察? ?纯化水检测的极限值几次超标且没作任何调纯化水检测的极限值几次超标且没作任何调纯化水检测的极限值几次超标且没作任何调纯化水检测的极限值几次超标且没作任何调查或出具偏差报告。检测结果包括在当前的查或出具偏差报告。检测结果包括在当前的查或出具偏差报告。检测结果包括在当前的查或出具偏差报告。检测结果包括在当前的纯化水体系质量验证报告中。例如，由于缺纯化水体系质量验证报告中。例如，由于缺纯化水体

22、系质量验证报告中。例如，由于缺纯化水体系质量验证报告中。例如，由于缺少临床关键的有机体少临床关键的有机体少临床关键的有机体少临床关键的有机体( (病原体病原体病原体病原体), ), 测量结果为测量结果为测量结果为测量结果为“ “不满意不满意不满意不满意” ”. 3. 3个月前取样点个月前取样点个月前取样点个月前取样点YYYY的可见粒子数的可见粒子数的可见粒子数的可见粒子数超标准超标准超标准超标准1010倍。此数据记录在质量管理组签署倍。此数据记录在质量管理组签署倍。此数据记录在质量管理组签署倍。此数据记录在质量管理组签署的最后的报告中。的最后的报告中。的最后的报告中。的最后的报告中。质量体系观

23、察质量体系观察质量体系观察质量体系观察? ?员工培训的书面规程（员工培训的书面规程（员工培训的书面规程（员工培训的书面规程（ SOP XXSOP XX- -Y Y）并没涉及针）并没涉及针）并没涉及针）并没涉及针对工作明确的、以操作为基础的内容，并且对此对工作明确的、以操作为基础的内容，并且对此对工作明确的、以操作为基础的内容，并且对此对工作明确的、以操作为基础的内容，并且对此种质量控制实验和生产人员的培训没有文档记种质量控制实验和生产人员的培训没有文档记种质量控制实验和生产人员的培训没有文档记种质量控制实验和生产人员的培训没有文档记录。录。录。录。? ?检查发现许多生产问题源于操作错误，为此企

24、业检查发现许多生产问题源于操作错误，为此企业检查发现许多生产问题源于操作错误，为此企业检查发现许多生产问题源于操作错误，为此企业会对员工进行了再培训。会对员工进行了再培训。会对员工进行了再培训。会对员工进行了再培训。 SOP XXSOP XX- -Y Y并没有说明并没有说明并没有说明并没有说明人员再培训情况，也没有再培训的相关记录人员再培训情况，也没有再培训的相关记录人员再培训情况，也没有再培训的相关记录人员再培训情况，也没有再培训的相关记录? ?没有任何单个人员的培训记录。没有任何单个人员的培训记录。没有任何单个人员的培训记录。没有任何单个人员的培训记录。实验室观察实验室观察实验室观察实验室

25、观察? ?使用使用使用使用PHPH值值值值4.04.0，7.07.0和和和和9.09.0的缓冲液对某的缓冲液对某的缓冲液对某的缓冲液对某pHpH计进行校对，然而，此计进行校对，然而，此计进行校对，然而，此计进行校对，然而，此pHpH计却被用计却被用计却被用计却被用于测量于测量于测量于测量pHpH目标值约为目标值约为目标值约为目标值约为1212的某物质。的某物质。的某物质。的某物质。? ?用于测试某物质的某天平在某范围之内用于测试某物质的某天平在某范围之内用于测试某物质的某天平在某范围之内用于测试某物质的某天平在某范围之内进行校对，然而，依照该测试方法称重进行校对，然而，依照该测试方法称重进行校

26、对，然而，依照该测试方法称重进行校对，然而，依照该测试方法称重的样本低于校准临界值。的样本低于校准临界值。的样本低于校准临界值。的样本低于校准临界值。实验室观察实验室观察实验室观察实验室观察? ?XXXX- -NaNa的远红外鉴别测试将的远红外鉴别测试将的远红外鉴别测试将的远红外鉴别测试将USP USP XXXX光谱同与光谱同与光谱同与光谱同与XXXX- -Na Na 光谱相比较。光谱相比较。光谱相比较。光谱相比较。这些光谱并不等同，事实上它们之间这些光谱并不等同，事实上它们之间这些光谱并不等同，事实上它们之间这些光谱并不等同，事实上它们之间差异很大。差异很大。差异很大。差异很大。? ?某某某

27、某APIAPI的某些批次的红外鉴别测试并没的某些批次的红外鉴别测试并没的某些批次的红外鉴别测试并没的某些批次的红外鉴别测试并没有实际进行。分析员只是简单的采用有实际进行。分析员只是简单的采用有实际进行。分析员只是简单的采用有实际进行。分析员只是简单的采用了先前的光谱而每次改变批号。了先前的光谱而每次改变批号。了先前的光谱而每次改变批号。了先前的光谱而每次改变批号。实验室观察实验室观察实验室观察实验室观察? ?在用于记录有关化学、微生物学和中控生产测在用于记录有关化学、微生物学和中控生产测在用于记录有关化学、微生物学和中控生产测在用于记录有关化学、微生物学和中控生产测试的质量控制测试数据的电子或

28、书面体系方试的质量控制测试数据的电子或书面体系方试的质量控制测试数据的电子或书面体系方试的质量控制测试数据的电子或书面体系方面，我们有如下观察：面，我们有如下观察：面，我们有如下观察：面，我们有如下观察：a) a) 如果数据可以改变，如果数据可以改变，如果数据可以改变，如果数据可以改变，实验室计算机管理系统实验室计算机管理系统实验室计算机管理系统实验室计算机管理系统 (LIMS,(LIMS, Laboratory Laboratory Information Management System) Information Management System) 是不安全是不安全是不安全是不安全的。

29、检查中要求企业修改数据。的。检查中要求企业修改数据。的。检查中要求企业修改数据。的。检查中要求企业修改数据。 结果，企业的结果，企业的结果，企业的结果，企业的分析人员能够自由的对之前录入的、包括样品分析人员能够自由的对之前录入的、包括样品分析人员能够自由的对之前录入的、包括样品分析人员能够自由的对之前录入的、包括样品总量、净重量在内的数据进行修改，从而得出总量、净重量在内的数据进行修改，从而得出总量、净重量在内的数据进行修改，从而得出总量、净重量在内的数据进行修改，从而得出不同的分析结果。不同的分析结果。不同的分析结果。不同的分析结果。实验室观察实验室观察实验室观察实验室观察b) b) 企业没

30、有采用诸如预先编号的表单体企业没有采用诸如预先编号的表单体企业没有采用诸如预先编号的表单体企业没有采用诸如预先编号的表单体系，这种表单由负责质量监督的人员系，这种表单由负责质量监督的人员系，这种表单由负责质量监督的人员系，这种表单由负责质量监督的人员签发，以保证记录测试结果的分散表签发，以保证记录测试结果的分散表签发，以保证记录测试结果的分散表签发，以保证记录测试结果的分散表单具有真实完整性。单具有真实完整性。单具有真实完整性。单具有真实完整性。实验室观察实验室观察实验室观察实验室观察? ?检查检查检查检查QCQC和微生物实验室发现分析员采用散在和微生物实验室发现分析员采用散在和微生物实验室发

31、现分析员采用散在和微生物实验室发现分析员采用散在表单记录原始数据，他们有大量的空白表单表单记录原始数据，他们有大量的空白表单表单记录原始数据，他们有大量的空白表单表单记录原始数据，他们有大量的空白表单可用。可用。可用。可用。? ?在微生物实验室，对于产品的名称是如何印在微生物实验室，对于产品的名称是如何印在微生物实验室，对于产品的名称是如何印在微生物实验室，对于产品的名称是如何印在数据的页面上的这个问题，分析员拿出印在数据的页面上的这个问题，分析员拿出印在数据的页面上的这个问题，分析员拿出印在数据的页面上的这个问题，分析员拿出印章和印泥，并演示这是如何完成的。没有相章和印泥，并演示这是如何完成

32、的。没有相章和印泥，并演示这是如何完成的。没有相章和印泥，并演示这是如何完成的。没有相应的规程保证应的规程保证应的规程保证应的规程保证QCQC实验室数据表单的真实完整实验室数据表单的真实完整实验室数据表单的真实完整实验室数据表单的真实完整性。性。性。性。实验室观察实验室观察实验室观察实验室观察? ?在在在在API API 测试实验室检测测试实验室检测测试实验室检测测试实验室检测HPLCHPLC系统时发现对于系统时发现对于系统时发现对于系统时发现对于某系统，某系统，某系统，某系统， 审核跟踪功能不能工作。审核跟踪功能不能工作。审核跟踪功能不能工作。审核跟踪功能不能工作。? ?这些这些这些这些HP

33、LCHPLC系统装有审核跟踪功能但实验室管系统装有审核跟踪功能但实验室管系统装有审核跟踪功能但实验室管系统装有审核跟踪功能但实验室管理者从来没有对任何系统的审核跟踪功能进行理者从来没有对任何系统的审核跟踪功能进行理者从来没有对任何系统的审核跟踪功能进行理者从来没有对任何系统的审核跟踪功能进行过检测。过检测。过检测。过检测。? ?对分析员没有进行审核跟踪方面的培训。对分析员没有进行审核跟踪方面的培训。对分析员没有进行审核跟踪方面的培训。对分析员没有进行审核跟踪方面的培训。实验室观察实验室观察实验室观察实验室观察? ?综述综述综述综述- -保留细节保留细节保留细节保留细节? ?现场检查有时会在计算

34、机中发现一现场检查有时会在计算机中发现一现场检查有时会在计算机中发现一现场检查有时会在计算机中发现一些在实验室记录簿，实验室工作表些在实验室记录簿，实验室工作表些在实验室记录簿，实验室工作表些在实验室记录簿，实验室工作表或者最终的书面报告中都没有记录或者最终的书面报告中都没有记录或者最终的书面报告中都没有记录或者最终的书面报告中都没有记录的数据。的数据。的数据。的数据。实验室观察实验室观察实验室观察实验室观察? ?某企业的某企业的某企业的某企业的QCQC化学实验室有三个化学实验室有三个化学实验室有三个化学实验室有三个HPLCHPLC系系系系统，每年测试统，每年测试统，每年测试统，每年测试200

35、02000份样品。然而，他份样品。然而，他份样品。然而，他份样品。然而，他们仅每两年执行一次校对（由政府机构们仅每两年执行一次校对（由政府机构们仅每两年执行一次校对（由政府机构们仅每两年执行一次校对（由政府机构执行）。执行）。执行）。执行）。 没有论证为什么对如此经常没有论证为什么对如此经常没有论证为什么对如此经常没有论证为什么对如此经常的使用，不做更频繁的设备校对。的使用，不做更频繁的设备校对。的使用，不做更频繁的设备校对。的使用，不做更频繁的设备校对。实验室观察实验室观察实验室观察实验室观察注意：注意：注意：注意：至少一些至少一些至少一些至少一些FDA 483FDA 483（现场观察记录）

36、指（现场观察记录）指（现场观察记录）指（现场观察记录）指出校对证书中的信息不完全。校正后，出校对证书中的信息不完全。校正后，出校对证书中的信息不完全。校正后，出校对证书中的信息不完全。校正后，企业得不到其它的信息，所以无论时企企业得不到其它的信息，所以无论时企企业得不到其它的信息，所以无论时企企业得不到其它的信息，所以无论时企业还是外部核审机构（例如业还是外部核审机构（例如业还是外部核审机构（例如业还是外部核审机构（例如FDAFDA）都不）都不）都不）都不可能对校对本身做评估。可能对校对本身做评估。可能对校对本身做评估。可能对校对本身做评估。实验室观察实验室观察实验室观察实验室观察? ?HPL

37、C HPLC 的校对不适当处在于没有确的校对不适当处在于没有确的校对不适当处在于没有确的校对不适当处在于没有确定灯照能量是否能检测到低浓度的定灯照能量是否能检测到低浓度的定灯照能量是否能检测到低浓度的定灯照能量是否能检测到低浓度的杂质杂质杂质杂质实验室观察实验室观察实验室观察实验室观察? ?进行进行进行进行 HPLCHPLC 含量方法测试时并非每次进行含量方法测试时并非每次进行含量方法测试时并非每次进行含量方法测试时并非每次进行系统适应性测试系统适应性测试系统适应性测试系统适应性测试? ?某某某某 APIAPI 企业有史以来仅进行了一次系统企业有史以来仅进行了一次系统企业有史以来仅进行了一次系

38、统企业有史以来仅进行了一次系统适应性测试适应性测试适应性测试适应性测试? ?企业并非按照企业并非按照企业并非按照企业并非按照 USPUSP（美国药典）每次药（美国药典）每次药（美国药典）每次药（美国药典）每次药品测试时进行系统适应性测试品测试时进行系统适应性测试品测试时进行系统适应性测试品测试时进行系统适应性测试实验室观察实验室观察实验室观察实验室观察? ?企业并没有证明某企业并没有证明某企业并没有证明某企业并没有证明某APIAPI稳定性测试稳定性测试稳定性测试稳定性测试使用的含量方法是否有效使用的含量方法是否有效使用的含量方法是否有效使用的含量方法是否有效实验室观察实验室观察实验室观察实验室

39、观察? ?没有相关的强制降解研究数据证明检测没有相关的强制降解研究数据证明检测没有相关的强制降解研究数据证明检测没有相关的强制降解研究数据证明检测APIAPI稳定性的测试方法的有效性。稳定性的测试方法的有效性。稳定性的测试方法的有效性。稳定性的测试方法的有效性。? ?管理人员表示，管理人员表示，管理人员表示，管理人员表示， 在在在在200X200X年进行该项研年进行该项研年进行该项研年进行该项研究时，工厂没有保留原始数据。究时，工厂没有保留原始数据。究时，工厂没有保留原始数据。究时，工厂没有保留原始数据。( (续续) )实验室观察实验室观察实验室观察实验室观察? ?另外，没有样品制备，样品压力

40、处理或另外，没有样品制备，样品压力处理或另外，没有样品制备，样品压力处理或另外，没有样品制备，样品压力处理或者实际测试的记录。者实际测试的记录。者实际测试的记录。者实际测试的记录。? ?最后，没有记录显示通过次级分解加压最后，没有记录显示通过次级分解加压最后，没有记录显示通过次级分解加压最后，没有记录显示通过次级分解加压后的次级样品被送到一个合同实验室进后的次级样品被送到一个合同实验室进后的次级样品被送到一个合同实验室进后的次级样品被送到一个合同实验室进行峰值纯度研究。行峰值纯度研究。行峰值纯度研究。行峰值纯度研究。实验室观察实验室观察实验室观察实验室观察? ?对于对于对于对于* * APIA

41、PI相关化合物的检测，检测相关化合物的检测，检测相关化合物的检测，检测相关化合物的检测，检测规程要求规程要求规程要求规程要求NLTNLT的色谱操作时间应是的色谱操作时间应是的色谱操作时间应是的色谱操作时间应是APIAPI保留时间的保留时间的保留时间的保留时间的2.52.5倍。以往测试数据显倍。以往测试数据显倍。以往测试数据显倍。以往测试数据显示，不纯物质常常会在大约示，不纯物质常常会在大约示，不纯物质常常会在大约示，不纯物质常常会在大约APIAPI保留时保留时保留时保留时间的间的间的间的5 5倍时间被洗脱下来，这样造成按倍时间被洗脱下来，这样造成按倍时间被洗脱下来，这样造成按倍时间被洗脱下来，

42、这样造成按照规程要求的时间来进行色谱操作时，照规程要求的时间来进行色谱操作时，照规程要求的时间来进行色谱操作时，照规程要求的时间来进行色谱操作时，不纯物质不易被检查出来。不纯物质不易被检查出来。不纯物质不易被检查出来。不纯物质不易被检查出来。实验室观察实验室观察实验室观察实验室观察? ?对一些对一些对一些对一些USP APIUSP API专论上的测试，这个企业要专论上的测试，这个企业要专论上的测试，这个企业要专论上的测试，这个企业要么未做检测么未做检测么未做检测么未做检测, ,要么未对每个要么未对每个要么未对每个要么未对每个USP APIUSP API做检测。举个做检测。举个做检测。举个做检测

43、。举个例子，紫外鉴定检测并未做，而且批次的红外确例子，紫外鉴定检测并未做，而且批次的红外确例子，紫外鉴定检测并未做，而且批次的红外确例子，紫外鉴定检测并未做，而且批次的红外确认扫描记录仅仅是先前的有认扫描记录仅仅是先前的有认扫描记录仅仅是先前的有认扫描记录仅仅是先前的有“ “代表性代表性代表性代表性” ”的那批数据的那批数据的那批数据的那批数据的拷贝。对于明确指认的杂质的拷贝。对于明确指认的杂质的拷贝。对于明确指认的杂质的拷贝。对于明确指认的杂质4 4- -XXXXX XXXXX 的测试的测试的测试的测试并未在任何批次检测中出现（批次并未在任何批次检测中出现（批次并未在任何批次检测中出现（批次

44、并未在任何批次检测中出现（批次*，*和和和和*），并且），并且），并且），并且“ “结晶性结晶性结晶性结晶性” ”测试也没有实施。测试也没有实施。测试也没有实施。测试也没有实施。实验室观察实验室观察实验室观察实验室观察? ?该企业三个连续验证批次该企业三个连续验证批次该企业三个连续验证批次该企业三个连续验证批次*1, *2 *1, *2 和和和和*3 3 的不一致性？的不一致性？的不一致性？的不一致性？ ( (“ “OOTOOT， out of trendout of trend” ”) )调查的结论是，调查的结论是，调查的结论是，调查的结论是，” ”OOTOOT“ “的分析结果是由不同的分的

45、分析结果是由不同的分的分析结果是由不同的分的分析结果是由不同的分析人员在不同的仪器上操作得到的。以下是相关析人员在不同的仪器上操作得到的。以下是相关析人员在不同的仪器上操作得到的。以下是相关析人员在不同的仪器上操作得到的。以下是相关内容：内容：内容：内容：? ?据称，分析人员是受过训练的，并且仪器也是经据称，分析人员是受过训练的，并且仪器也是经据称，分析人员是受过训练的，并且仪器也是经据称，分析人员是受过训练的，并且仪器也是经过校对的，因此确信适合测试。过校对的，因此确信适合测试。过校对的，因此确信适合测试。过校对的，因此确信适合测试。? ?没有相关文件支持调查的结论。没有相关文件支持调查的结

46、论。没有相关文件支持调查的结论。没有相关文件支持调查的结论。? ?结论认为这种方法并不十分可靠，然而，这个调结论认为这种方法并不十分可靠，然而，这个调结论认为这种方法并不十分可靠，然而，这个调结论认为这种方法并不十分可靠，然而，这个调查并没有指出所有其他先前测试的重要性。查并没有指出所有其他先前测试的重要性。查并没有指出所有其他先前测试的重要性。查并没有指出所有其他先前测试的重要性。实验室观察实验室观察实验室观察实验室观察? ?对于相关化合物对于相关化合物对于相关化合物对于相关化合物*的方法，的方法，的方法，的方法， 规程中存规程中存规程中存规程中存在一些复核时没有发现的错误。包括储在一些复核

47、时没有发现的错误。包括储在一些复核时没有发现的错误。包括储在一些复核时没有发现的错误。包括储存标准列表中不正确的浓度以及对低级存标准列表中不正确的浓度以及对低级存标准列表中不正确的浓度以及对低级存标准列表中不正确的浓度以及对低级别标准制备中的错误稀释。别标准制备中的错误稀释。别标准制备中的错误稀释。别标准制备中的错误稀释。实验室观察实验室观察实验室观察实验室观察? ?跟踪调查跟踪调查跟踪调查跟踪调查*在在在在6 6个月的稳定样品个月的稳定样品个月的稳定样品个月的稳定样品*（批（批（批（批次次次次*）中的一项超标结果，分析人员在报）中的一项超标结果，分析人员在报）中的一项超标结果，分析人员在报）

48、中的一项超标结果，分析人员在报告单上报告告单上报告告单上报告告单上报告 “ “测试不合格测试不合格测试不合格测试不合格” ” ，并且将其上交，并且将其上交，并且将其上交，并且将其上交研组长，然而没有采取任何举措。据实验研组长，然而没有采取任何举措。据实验研组长，然而没有采取任何举措。据实验研组长，然而没有采取任何举措。据实验室管理员说，那份报告单一定是丢失了，室管理员说，那份报告单一定是丢失了，室管理员说，那份报告单一定是丢失了，室管理员说，那份报告单一定是丢失了，无法找到已经两个多月了。无法找到已经两个多月了。无法找到已经两个多月了。无法找到已经两个多月了。实验室观察实验室观察实验室观察实验

49、室观察? ?除去超标除去超标除去超标除去超标” ”oosoos“ “调查外，企业没有定下书面规调查外，企业没有定下书面规调查外，企业没有定下书面规调查外，企业没有定下书面规程要求对其它实验室检测异常做调查，评价和程要求对其它实验室检测异常做调查，评价和程要求对其它实验室检测异常做调查，评价和程要求对其它实验室检测异常做调查，评价和跟踪。跟踪。跟踪。跟踪。? ?对产品对产品对产品对产品*的调查发现，当一份过期标准参考溶的调查发现，当一份过期标准参考溶的调查发现，当一份过期标准参考溶的调查发现，当一份过期标准参考溶液引入了未知峰的时候，液引入了未知峰的时候，液引入了未知峰的时候，液引入了未知峰的时

50、候，HPLCHPLC检查就没有继检查就没有继检查就没有继检查就没有继续。这个公司有续。这个公司有续。这个公司有续。这个公司有1515天的稳定性数据是使用天的稳定性数据是使用天的稳定性数据是使用天的稳定性数据是使用*标标标标准参考溶液得到的，然而监理人员称：准参考溶液得到的，然而监理人员称：准参考溶液得到的，然而监理人员称：准参考溶液得到的，然而监理人员称： “ “我们我们我们我们一般不会使用如此旧的溶液。因为标准溶液很一般不会使用如此旧的溶液。因为标准溶液很一般不会使用如此旧的溶液。因为标准溶液很一般不会使用如此旧的溶液。因为标准溶液很贵我们才这样做的。贵我们才这样做的。贵我们才这样做的。贵我

51、们才这样做的。” ”“ “oosoos” ”? ?企业在对企业在对企业在对企业在对API API 的两个连续批次的两个连续批次的两个连续批次的两个连续批次*和和和和*的含量，相关底物以及残余溶剂的超标化的含量，相关底物以及残余溶剂的超标化的含量，相关底物以及残余溶剂的超标化的含量，相关底物以及残余溶剂的超标化验结果进行调查时，只关心确认没有实验室误验结果进行调查时，只关心确认没有实验室误验结果进行调查时，只关心确认没有实验室误验结果进行调查时，只关心确认没有实验室误差所以结果是正确的。差所以结果是正确的。差所以结果是正确的。差所以结果是正确的。? ?没有做评估来确定造成多步关键显著差错的根没有

52、做评估来确定造成多步关键显著差错的根没有做评估来确定造成多步关键显著差错的根没有做评估来确定造成多步关键显著差错的根源，也没有深入调查对其他批次的潜在影响。源，也没有深入调查对其他批次的潜在影响。源，也没有深入调查对其他批次的潜在影响。源，也没有深入调查对其他批次的潜在影响。唯一的追加行动是重新返工那些批次然后将其唯一的追加行动是重新返工那些批次然后将其唯一的追加行动是重新返工那些批次然后将其唯一的追加行动是重新返工那些批次然后将其卖到本地市场而非美国。卖到本地市场而非美国。卖到本地市场而非美国。卖到本地市场而非美国。“ “oosoos” ”? ?企业接到了对企业接到了对企业接到了对企业接到了

53、对APIAPI产品产品产品产品的的的的*和和和和*批次批次批次批次的投诉，因为它们未通过对单一最大相关底物进的投诉，因为它们未通过对单一最大相关底物进的投诉，因为它们未通过对单一最大相关底物进的投诉，因为它们未通过对单一最大相关底物进行的底物测试。行的底物测试。行的底物测试。行的底物测试。APIAPI生产商通过调查该日期的原生产商通过调查该日期的原生产商通过调查该日期的原生产商通过调查该日期的原始测试记录，发现分析人员将最大相关底物的峰始测试记录，发现分析人员将最大相关底物的峰始测试记录，发现分析人员将最大相关底物的峰始测试记录，发现分析人员将最大相关底物的峰选错了。选错了。选错了。选错了。?

54、 ?该项调查没有延伸到其他批次。检查发现该分析该项调查没有延伸到其他批次。检查发现该分析该项调查没有延伸到其他批次。检查发现该分析该项调查没有延伸到其他批次。检查发现该分析人员在几个其他批次的测试中犯了同样的错误。人员在几个其他批次的测试中犯了同样的错误。人员在几个其他批次的测试中犯了同样的错误。人员在几个其他批次的测试中犯了同样的错误。企业自己的调查没有发现这个问题。企业自己的调查没有发现这个问题。企业自己的调查没有发现这个问题。企业自己的调查没有发现这个问题。“ “oosoos” ”? ?现场检查发现，仅仅依赖于一个新样品的测试，现场检查发现，仅仅依赖于一个新样品的测试，现场检查发现，仅仅

55、依赖于一个新样品的测试，现场检查发现，仅仅依赖于一个新样品的测试，API API （批次（批次（批次（批次*）的效价的）的效价的）的效价的）的效价的“ “oosoos” ”被认定无被认定无被认定无被认定无效。效。效。效。 与该调查相关的企业标准操作规程与该调查相关的企业标准操作规程与该调查相关的企业标准操作规程与该调查相关的企业标准操作规程SOP PPSOP PP- -T T有如下说明：有如下说明：有如下说明：有如下说明：? ?a) a) 如果未检测到一个造成如果未检测到一个造成如果未检测到一个造成如果未检测到一个造成“ “oosoos” ”的明显的原因，那么的明显的原因，那么的明显的原因，那

56、么的明显的原因，那么另外一个分析人员就会测试一个新的样品。另外一个分析人员就会测试一个新的样品。另外一个分析人员就会测试一个新的样品。另外一个分析人员就会测试一个新的样品。? ?b) b) 如果第二份样品达标，那么结论就是原始样品有缺如果第二份样品达标，那么结论就是原始样品有缺如果第二份样品达标，那么结论就是原始样品有缺如果第二份样品达标，那么结论就是原始样品有缺陷。（下页继续）陷。（下页继续）陷。（下页继续）陷。（下页继续）“ “oosoos” ”? ?c) c) 如果新样品不合格，只有这个时候实验室管如果新样品不合格，只有这个时候实验室管如果新样品不合格，只有这个时候实验室管如果新样品不合

57、格，只有这个时候实验室管理人员才准备一份抄送理人员才准备一份抄送理人员才准备一份抄送理人员才准备一份抄送QCQC以及以及以及以及QAQA的的的的“ “oosoos” ”报报报报告。告。告。告。? ?d) SOPd) SOP没有提出重新检测原始样品。没有提出重新检测原始样品。没有提出重新检测原始样品。没有提出重新检测原始样品。“ “oosoos” ”? ?企业对企业对企业对企业对“ “oosoos” ”测试结果的调查规程：测试结果的调查规程：测试结果的调查规程：测试结果的调查规程：a)a)investigations.investigations.没有日关于公司的没有日关于公司的没有日关于公司的

58、没有日关于公司的“ “oosoos” ”调查的日志、文件或者其他记录调查的日志、文件或者其他记录调查的日志、文件或者其他记录调查的日志、文件或者其他记录b)b)年度产品回顾不包括这些调查年度产品回顾不包括这些调查年度产品回顾不包括这些调查年度产品回顾不包括这些调查c)c)SOPSOP中没有设立完成中没有设立完成中没有设立完成中没有设立完成“ “oosoos” ”调查的时间调查的时间调查的时间调查的时间表表表表“ “oosoos” ”( (一封一封一封一封FDAFDA回信，指出该企业对回信，指出该企业对回信，指出该企业对回信，指出该企业对FDA 483FDA 483意见的意见的意见的意见的不适当

59、的书面回复）：不适当的书面回复）：不适当的书面回复）：不适当的书面回复）：?我们尤其继续关注生产规程和我们尤其继续关注生产规程和我们尤其继续关注生产规程和我们尤其继续关注生产规程和/ /或分析过程的一或分析过程的一或分析过程的一或分析过程的一致性。致性。致性。致性。?现场检查发现了很多超标现场检查发现了很多超标现场检查发现了很多超标现场检查发现了很多超标” ”oosoos” ”的化验结果，包的化验结果，包的化验结果，包的化验结果，包括许多不同样品在批次括许多不同样品在批次括许多不同样品在批次括许多不同样品在批次“ “*” ”的，也有一个生的，也有一个生的，也有一个生的，也有一个生产周期里其他两

60、个批次的。有些产周期里其他两个批次的。有些产周期里其他两个批次的。有些产周期里其他两个批次的。有些“ “oosoos” ”值是由分值是由分值是由分值是由分析误差引起的，但是其他原因仍然不明。析误差引起的，但是其他原因仍然不明。析误差引起的，但是其他原因仍然不明。析误差引起的，但是其他原因仍然不明。（下页继续）（下页继续）“ “oosoos” ”? ?你的书面回复指出，你的书面回复指出，你的书面回复指出，你的书面回复指出， “ “oosoos” ” 调查会在调查会在调查会在调查会在3030天天天天内结束；新实验室的内结束；新实验室的内结束；新实验室的内结束；新实验室的SOPsSOPs已经完成；已

61、对已经完成；已对已经完成；已对已经完成；已对实验室员工进行培训；实验室已招募新员实验室员工进行培训；实验室已招募新员实验室员工进行培训；实验室已招募新员实验室员工进行培训；实验室已招募新员工。工。工。工。? ?请提供请提供请提供请提供“ “oosoos” ”调查已经完成的文件以及调查已经完成的文件以及调查已经完成的文件以及调查已经完成的文件以及“ “oosoos” ”化验结果已经被确认为是出于工艺或化验结果已经被确认为是出于工艺或化验结果已经被确认为是出于工艺或化验结果已经被确认为是出于工艺或分析检测的原因分析检测的原因分析检测的原因分析检测的原因( (下页继续下页继续) )“ “oosoos

62、” ”? ?请说明所有有助于解决这些问题的工请说明所有有助于解决这些问题的工请说明所有有助于解决这些问题的工请说明所有有助于解决这些问题的工艺或分析检测上的改动。艺或分析检测上的改动。艺或分析检测上的改动。艺或分析检测上的改动。设施和设备设施和设备设施和设备设施和设备? ?该企业的预防性维护（该企业的预防性维护（该企业的预防性维护（该企业的预防性维护（PMPM）的操作规程）的操作规程）的操作规程）的操作规程没有包括检查和评估所有设备组件或者没有包括检查和评估所有设备组件或者没有包括检查和评估所有设备组件或者没有包括检查和评估所有设备组件或者零件的替换计划。因此，有三批产品零件的替换计划。因此，

63、有三批产品零件的替换计划。因此，有三批产品零件的替换计划。因此，有三批产品(*, * (*, * 和和和和 *) )在年度产品检查报告在年度产品检查报告在年度产品检查报告在年度产品检查报告中被报道因中被报道因中被报道因中被报道因-搅拌器附属的搅拌器附属的搅拌器附属的搅拌器附属的TeflonTeflon垫圈垫圈垫圈垫圈松脱的小颗粒而受到污染。调查指出松脱的小颗粒而受到污染。调查指出松脱的小颗粒而受到污染。调查指出松脱的小颗粒而受到污染。调查指出（接下页）（接下页）（接下页）（接下页）设施和设备设施和设备设施和设备设施和设备a)a)没有增补调查确定前面的批次是否受到污没有增补调查确定前面的批次是否

64、受到污没有增补调查确定前面的批次是否受到污没有增补调查确定前面的批次是否受到污染。而且，这个调查没有记录指认污染和染。而且，这个调查没有记录指认污染和染。而且，这个调查没有记录指认污染和染。而且，这个调查没有记录指认污染和TeflonTeflon颗粒相关。颗粒相关。颗粒相关。颗粒相关。b)b)工程管理人员指出虽然他们对设备的维护负工程管理人员指出虽然他们对设备的维护负工程管理人员指出虽然他们对设备的维护负工程管理人员指出虽然他们对设备的维护负责任，但是他们没有责任，但是他们没有责任，但是他们没有责任，但是他们没有PMPM程序。他们同时认程序。他们同时认程序。他们同时认程序。他们同时认为，为，为

65、，为，PMPM应该是生产部门的责任。应该是生产部门的责任。应该是生产部门的责任。应该是生产部门的责任。仪器和设备仪器和设备仪器和设备仪器和设备c)c)生产部门没有生产部门没有生产部门没有生产部门没有PMPM的的的的SOPsSOPs。d)d)虽然生产部门有每台设备的日志，但是虽然生产部门有每台设备的日志，但是虽然生产部门有每台设备的日志，但是虽然生产部门有每台设备的日志，但是对搅拌器的日志的检查发现，对搅拌器的日志的检查发现，对搅拌器的日志的检查发现，对搅拌器的日志的检查发现，TeflonTeflon垫垫垫垫圈的更换记录在报道污染之后没有出圈的更换记录在报道污染之后没有出圈的更换记录在报道污染之

66、后没有出圈的更换记录在报道污染之后没有出现。现。现。现。设施和设备设施和设备设施和设备设施和设备? ?对因为含有金属颗粒而被退货的对因为含有金属颗粒而被退货的对因为含有金属颗粒而被退货的对因为含有金属颗粒而被退货的API API 批次产品的调查中没有提到防止今批次产品的调查中没有提到防止今批次产品的调查中没有提到防止今批次产品的调查中没有提到防止今后在发生的措施。后在发生的措施。后在发生的措施。后在发生的措施。? ?请注意：以下两页列举了同一请注意：以下两页列举了同一请注意：以下两页列举了同一请注意：以下两页列举了同一FDA 483FDA 483的其它观察。的其它观察。的其它观察。的其它观察。

67、设施和设备设施和设备设施和设备设施和设备? ?处理处理处理处理APIsAPIs粗品的粗品的粗品的粗品的设施和设施和设施和设施和设备并没有维持设备并没有维持设备并没有维持设备并没有维持在一个干净卫生的条件下，并且没有特在一个干净卫生的条件下，并且没有特在一个干净卫生的条件下，并且没有特在一个干净卫生的条件下，并且没有特别设计来防止别设计来防止别设计来防止别设计来防止APIsAPIs 品被外来颗粒如灰品被外来颗粒如灰品被外来颗粒如灰品被外来颗粒如灰尘、铁锈、油漆、碎片和金属等所污尘、铁锈、油漆、碎片和金属等所污尘、铁锈、油漆、碎片和金属等所污尘、铁锈、油漆、碎片和金属等所污染。染。染。染。设施和设

68、备设施和设备设施和设备设施和设备接下来接下来接下来接下来483483列举了很多的例子列举了很多的例子列举了很多的例子列举了很多的例子从从从从-反应器反应器反应器反应器转移粗转移粗转移粗转移粗APIAPI到离心机的过程是在一个通向外面的到离心机的过程是在一个通向外面的到离心机的过程是在一个通向外面的到离心机的过程是在一个通向外面的建筑中的金属平台下进行的；转移到多重研磨机建筑中的金属平台下进行的；转移到多重研磨机建筑中的金属平台下进行的；转移到多重研磨机建筑中的金属平台下进行的；转移到多重研磨机的过程是在一个有油漆剥落的墙的过程是在一个有油漆剥落的墙的过程是在一个有油漆剥落的墙的过程是在一个有油

69、漆剥落的墙/ /天花板的房间里天花板的房间里天花板的房间里天花板的房间里进行的；多重研磨机里面，研磨球和斜道底部都进行的；多重研磨机里面，研磨球和斜道底部都进行的；多重研磨机里面，研磨球和斜道底部都进行的；多重研磨机里面，研磨球和斜道底部都有腐蚀，并且底部缺少螺栓；干燥粗有腐蚀，并且底部缺少螺栓；干燥粗有腐蚀，并且底部缺少螺栓；干燥粗有腐蚀，并且底部缺少螺栓；干燥粗APIAPI的真空的真空的真空的真空干燥器的内部已经生锈；传送干燥器的内部已经生锈；传送干燥器的内部已经生锈；传送干燥器的内部已经生锈；传送APIAPI到到到到DRUMDRUM的房的房的房的房间的墙间的墙间的墙间的墙/ /天花板有剥

70、落的油漆。天花板有剥落的油漆。天花板有剥落的油漆。天花板有剥落的油漆。设施和设备设施和设备设施和设备设施和设备在储存替换零件如水处理系统以及反渗透在储存替换零件如水处理系统以及反渗透在储存替换零件如水处理系统以及反渗透在储存替换零件如水处理系统以及反渗透膜的阀的仓库里面，可以观察到很多鸽子膜的阀的仓库里面，可以观察到很多鸽子膜的阀的仓库里面，可以观察到很多鸽子膜的阀的仓库里面，可以观察到很多鸽子飞在设备零件的上空，并且有鸟粪的痕飞在设备零件的上空，并且有鸟粪的痕飞在设备零件的上空，并且有鸟粪的痕飞在设备零件的上空，并且有鸟粪的痕迹。在锁住的放置反渗透膜的箱子里也存迹。在锁住的放置反渗透膜的箱子

71、里也存迹。在锁住的放置反渗透膜的箱子里也存迹。在锁住的放置反渗透膜的箱子里也存在同样的情况。在同样的情况。在同样的情况。在同样的情况。设施和设备设施和设备设施和设备设施和设备没有输入水系统、去离子水系统或者过没有输入水系统、去离子水系统或者过没有输入水系统、去离子水系统或者过没有输入水系统、去离子水系统或者过滤水系统的管道线路或仪表图来显示用滤水系统的管道线路或仪表图来显示用滤水系统的管道线路或仪表图来显示用滤水系统的管道线路或仪表图来显示用于系统维护、监控以及操作的简单的水于系统维护、监控以及操作的简单的水于系统维护、监控以及操作的简单的水于系统维护、监控以及操作的简单的水处理或者输送系统。

72、处理或者输送系统。处理或者输送系统。处理或者输送系统。设施和设备设施和设备设施和设备设施和设备? ?用于初始安装或者关键仪器部件替换的焊用于初始安装或者关键仪器部件替换的焊用于初始安装或者关键仪器部件替换的焊用于初始安装或者关键仪器部件替换的焊接没有被检查接没有被检查接没有被检查接没有被检查, ,没有抛光度或其他可接受没有抛光度或其他可接受没有抛光度或其他可接受没有抛光度或其他可接受的标准评估。的标准评估。的标准评估。的标准评估。? ?一些微生物污染物调查提示残余的焊接材一些微生物污染物调查提示残余的焊接材一些微生物污染物调查提示残余的焊接材一些微生物污染物调查提示残余的焊接材料是主要污染因素

73、。料是主要污染因素。料是主要污染因素。料是主要污染因素。设施和设备设施和设备设施和设备设施和设备? ?在结晶容器在结晶容器在结晶容器在结晶容器XXXX（用于（用于（用于（用于APIAPI的纯化）和离的纯化）和离的纯化）和离的纯化）和离心机之间至少有一英尺长的纯水管道死心机之间至少有一英尺长的纯水管道死心机之间至少有一英尺长的纯水管道死心机之间至少有一英尺长的纯水管道死角。角。角。角。? ?（注释：这个是从一个先前使用的连接（注释：这个是从一个先前使用的连接（注释：这个是从一个先前使用的连接（注释：这个是从一个先前使用的连接到另外一台设备的管道到另外一台设备的管道到另外一台设备的管道到另外一台设

74、备的管道不再使用不再使用不再使用不再使用了了了了现在被封死了。）现在被封死了。）现在被封死了。）现在被封死了。）设施和设备设施和设备设施和设备设施和设备? ?某企业最近为某企业最近为某企业最近为某企业最近为*工艺的一个关键步骤工艺的一个关键步骤工艺的一个关键步骤工艺的一个关键步骤的氮气保护引进和认证了一套新的输送的氮气保护引进和认证了一套新的输送的氮气保护引进和认证了一套新的输送的氮气保护引进和认证了一套新的输送系统。系统。系统。系统。? ?这套包括新阀门和流速表的系统的认这套包括新阀门和流速表的系统的认这套包括新阀门和流速表的系统的认这套包括新阀门和流速表的系统的认证记录在证记录在证记录在证

75、记录在IQIQ，OQOQ报告中。报告中。报告中。报告中。设施和设备设施和设备设施和设备设施和设备? ?现场检查发现虽然和现场检查发现虽然和现场检查发现虽然和现场检查发现虽然和X X、Y Y线路连接的备用线路连接的备用线路连接的备用线路连接的备用阀门处于关闭状态，氮气流速表仍然显示有阀门处于关闭状态，氮气流速表仍然显示有阀门处于关闭状态，氮气流速表仍然显示有阀门处于关闭状态，氮气流速表仍然显示有大量的氮气流向线路大量的氮气流向线路大量的氮气流向线路大量的氮气流向线路X X。? ?( (注释注释注释注释: : 最初的改动是为了处理间歇流动的问最初的改动是为了处理间歇流动的问最初的改动是为了处理间歇

76、流动的问最初的改动是为了处理间歇流动的问题。根据检查结果，这家公司认为新的阀门题。根据检查结果，这家公司认为新的阀门题。根据检查结果，这家公司认为新的阀门题。根据检查结果，这家公司认为新的阀门设计是有缺陷的并且没有符合最初的设计，设计是有缺陷的并且没有符合最初的设计，设计是有缺陷的并且没有符合最初的设计，设计是有缺陷的并且没有符合最初的设计，于是他们更换了所有的阀门。于是他们更换了所有的阀门。于是他们更换了所有的阀门。于是他们更换了所有的阀门。) )设施和设备设施和设备设施和设备设施和设备设备清扫缺陷包括：设备清扫缺陷包括：设备清扫缺陷包括：设备清扫缺陷包括：a) a) 产品残渣在许多标有产品

77、残渣在许多标有产品残渣在许多标有产品残渣在许多标有“ “清洁清洁清洁清洁” ”的设备中的设备中的设备中的设备中处处可见。（包括流化床干燥器、离处处可见。（包括流化床干燥器、离处处可见。（包括流化床干燥器、离处处可见。（包括流化床干燥器、离心机；一个据称几周没有使用的容器心机；一个据称几周没有使用的容器心机；一个据称几周没有使用的容器心机；一个据称几周没有使用的容器中存有黄棕色的残渣，并且没有状态中存有黄棕色的残渣，并且没有状态中存有黄棕色的残渣，并且没有状态中存有黄棕色的残渣，并且没有状态标签。）标签。）标签。）标签。）设施和设备设施和设备设施和设备设施和设备? ?b) b) 离心机卸货斜坡的

78、传送带和其他表面有和离心机卸货斜坡的传送带和其他表面有和离心机卸货斜坡的传送带和其他表面有和离心机卸货斜坡的传送带和其他表面有和产品接触的可能。产品接触的可能。产品接触的可能。产品接触的可能。? ?c) c) 在用于将纯化产品装载入干燥器的装料槽在用于将纯化产品装载入干燥器的装料槽在用于将纯化产品装载入干燥器的装料槽在用于将纯化产品装载入干燥器的装料槽的接触面上有粗糙的焊接点。的接触面上有粗糙的焊接点。的接触面上有粗糙的焊接点。的接触面上有粗糙的焊接点。? ?（对于下批产品的污染危险？分解产物？）（对于下批产品的污染危险？分解产物？）（对于下批产品的污染危险？分解产物？）（对于下批产品的污染危

79、险？分解产物？）设施和设备设施和设备设施和设备设施和设备按照该公司的操作规程（按照该公司的操作规程（按照该公司的操作规程（按照该公司的操作规程（ SOP XXSOP XX- -Y Y），清理），清理），清理），清理SparklerSparkler过滤器应该在一个生产周期完成以过滤器应该在一个生产周期完成以过滤器应该在一个生产周期完成以过滤器应该在一个生产周期完成以后。这台设备会被拆开，然后所有的部件会被后。这台设备会被拆开，然后所有的部件会被后。这台设备会被拆开，然后所有的部件会被后。这台设备会被拆开，然后所有的部件会被彻底清洗。对彻底清洗。对彻底清洗。对彻底清洗。对SparklerSpark

80、ler过滤器过滤器过滤器过滤器#s * #s * 和和和和 * * 的检查发现了一些需要拆除的螺栓。的检查发现了一些需要拆除的螺栓。的检查发现了一些需要拆除的螺栓。的检查发现了一些需要拆除的螺栓。设施和设备设施和设备设施和设备设施和设备该企业负责维护的员工当着工厂经理和该企业负责维护的员工当着工厂经理和该企业负责维护的员工当着工厂经理和该企业负责维护的员工当着工厂经理和FDAFDA检查员的面无法用专用工具移除螺检查员的面无法用专用工具移除螺检查员的面无法用专用工具移除螺检查员的面无法用专用工具移除螺栓。该企业没有每个设备的清洗记录并且栓。该企业没有每个设备的清洗记录并且栓。该企业没有每个设备的

81、清洗记录并且栓。该企业没有每个设备的清洗记录并且该批文件仅仅记录所有的设备作为这一条该批文件仅仅记录所有的设备作为这一条该批文件仅仅记录所有的设备作为这一条该批文件仅仅记录所有的设备作为这一条生产线被清洗过。生产线被清洗过。生产线被清洗过。生产线被清洗过。设施和设备设施和设备设施和设备设施和设备为为为为APIAPI生产过程的关键步骤提供水的高精度过生产过程的关键步骤提供水的高精度过生产过程的关键步骤提供水的高精度过生产过程的关键步骤提供水的高精度过滤水系统在很多地方（包括滤水系统在很多地方（包括滤水系统在很多地方（包括滤水系统在很多地方（包括API*API*的终的终的终的终点区域）使用了球型阀

82、门。这些阀门在高精点区域）使用了球型阀门。这些阀门在高精点区域）使用了球型阀门。这些阀门在高精点区域）使用了球型阀门。这些阀门在高精度过滤水系统中有潜在的死角。（度过滤水系统中有潜在的死角。（度过滤水系统中有潜在的死角。（度过滤水系统中有潜在的死角。（API API *用于进一步生产注射用无菌产品的工用于进一步生产注射用无菌产品的工用于进一步生产注射用无菌产品的工用于进一步生产注射用无菌产品的工艺。）艺。）艺。）艺。）设施和设备设施和设备设施和设备设施和设备整个高精度水纯化整个高精度水纯化整个高精度水纯化整个高精度水纯化/ /过滤系统是由过滤系统是由过滤系统是由过滤系统是由ABS ABS (

83、(AcrylonitrileAcrylonitrile- -ButadieneButadiene- -Styrene) Styrene) 塑料管道和弯塑料管道和弯塑料管道和弯塑料管道和弯管接头组成，并且通向不锈钢箱的管道管接头组成，并且通向不锈钢箱的管道管接头组成，并且通向不锈钢箱的管道管接头组成，并且通向不锈钢箱的管道 (ABS) (ABS) 是是是是通过环圈连接的。据称，管道中的水是在进入储通过环圈连接的。据称，管道中的水是在进入储通过环圈连接的。据称，管道中的水是在进入储通过环圈连接的。据称，管道中的水是在进入储蓄水箱之前在当系统没有生产水的时候会放掉干蓄水箱之前在当系统没有生产水的时候

84、会放掉干蓄水箱之前在当系统没有生产水的时候会放掉干蓄水箱之前在当系统没有生产水的时候会放掉干燥，然而，注意到燥，然而，注意到燥，然而，注意到燥，然而，注意到 ABS ABS 管道的斜率不可能提供充管道的斜率不可能提供充管道的斜率不可能提供充管道的斜率不可能提供充分的放空，因此有可能促进微生物被膜的产生。分的放空，因此有可能促进微生物被膜的产生。分的放空，因此有可能促进微生物被膜的产生。分的放空，因此有可能促进微生物被膜的产生。生产观察生产观察生产观察生产观察? ?该企业的该企业的该企业的该企业的SOP XXSOP XX声明用于生产的批量产声明用于生产的批量产声明用于生产的批量产声明用于生产的批

85、量产品记录是总记录复印，然而，对已执行的品记录是总记录复印，然而，对已执行的品记录是总记录复印，然而，对已执行的品记录是总记录复印，然而，对已执行的批次的检查发现：批次的检查发现：批次的检查发现：批次的检查发现：? ?批次产品记录并不是原版记录的准确翻版。批次产品记录并不是原版记录的准确翻版。批次产品记录并不是原版记录的准确翻版。批次产品记录并不是原版记录的准确翻版。? ?以下几个步骤缺少总记录中的指导操作细以下几个步骤缺少总记录中的指导操作细以下几个步骤缺少总记录中的指导操作细以下几个步骤缺少总记录中的指导操作细节：节：节：节：（列在（列在（列在（列在FDA 483FDA 483中的中的中的

86、中的6 6个例子）个例子）个例子）个例子）生产观察生产观察生产观察生产观察? ?此观察项原载于此观察项原载于此观察项原载于此观察项原载于FDA 483FDA 483，后出现在，后出现在，后出现在，后出现在FDQ FDQ CDERCDER给该企业的信中：给该企业的信中：给该企业的信中：给该企业的信中：? ?“ “APIs *, APIs *, 和和和和 +的总生产和批生产的总生产和批生产的总生产和批生产的总生产和批生产记录有缺陷，因为他们不需要档案记录所有的记录有缺陷，因为他们不需要档案记录所有的记录有缺陷，因为他们不需要档案记录所有的记录有缺陷，因为他们不需要档案记录所有的关键步骤，并且很多情

87、况下都是不清楚的。关键步骤，并且很多情况下都是不清楚的。关键步骤，并且很多情况下都是不清楚的。关键步骤，并且很多情况下都是不清楚的。（FDA 483FDA 483给出了给出了给出了给出了1010个例子）个例子）个例子）个例子）” ”生产观察生产观察生产观察生产观察From an FDA 483From an FDA 483: :摘自摘自FDA483FDA483：第四阶段的总生产记录并未详细说明研磨速第四阶段的总生产记录并未详细说明研磨速第四阶段的总生产记录并未详细说明研磨速第四阶段的总生产记录并未详细说明研磨速度和筛网的选择，并且这些信息在批生产记录度和筛网的选择，并且这些信息在批生产记录度和

88、筛网的选择，并且这些信息在批生产记录度和筛网的选择，并且这些信息在批生产记录中也未出现。另外，总记录也没有说明过筛时中也未出现。另外，总记录也没有说明过筛时中也未出现。另外，总记录也没有说明过筛时中也未出现。另外，总记录也没有说明过筛时的筛网选择。的筛网选择。的筛网选择。的筛网选择。生产观察生产观察生产观察生产观察摘自摘自摘自摘自 FDA FDA 的信：的信：的信：的信：我们还关心颗粒大小的标准，因为所有四我们还关心颗粒大小的标准，因为所有四我们还关心颗粒大小的标准，因为所有四我们还关心颗粒大小的标准，因为所有四个可能的验证批次均未能达到合格的放行个可能的验证批次均未能达到合格的放行个可能的验

89、证批次均未能达到合格的放行个可能的验证批次均未能达到合格的放行的标准。的标准。的标准。的标准。（注释：这封信然后说现场检查发现该企业（注释：这封信然后说现场检查发现该企业（注释：这封信然后说现场检查发现该企业（注释：这封信然后说现场检查发现该企业在生产中实际上使用了与验证时不同的设在生产中实际上使用了与验证时不同的设在生产中实际上使用了与验证时不同的设在生产中实际上使用了与验证时不同的设备。）备。）备。）备。）生产观察生产观察生产观察生产观察在用以得到粗在用以得到粗在用以得到粗在用以得到粗*的结晶步骤中，生产指导要的结晶步骤中，生产指导要的结晶步骤中，生产指导要的结晶步骤中，生产指导要求在求在

90、求在求在5 5到到到到1010分钟内滴加分钟内滴加分钟内滴加分钟内滴加XXX100XXX100升。当被指出升。当被指出升。当被指出升。当被指出这样会需要每秒滴加这样会需要每秒滴加这样会需要每秒滴加这样会需要每秒滴加30003000滴（十分钟内），并滴（十分钟内），并滴（十分钟内），并滴（十分钟内），并且同样的指导也在当地语言版本中给出时，公且同样的指导也在当地语言版本中给出时，公且同样的指导也在当地语言版本中给出时，公且同样的指导也在当地语言版本中给出时，公司的管理人员声称经过和生产人员讨论后发现司的管理人员声称经过和生产人员讨论后发现司的管理人员声称经过和生产人员讨论后发现司的管理人员声称经

91、过和生产人员讨论后发现如批记录中所记载，这可以粗略的通过阀门控如批记录中所记载，这可以粗略的通过阀门控如批记录中所记载，这可以粗略的通过阀门控如批记录中所记载，这可以粗略的通过阀门控制在规定时间内完成。制在规定时间内完成。制在规定时间内完成。制在规定时间内完成。生产观察生产观察生产观察生产观察? ?值得注意的是，相对于其他提供细节的生产值得注意的是，相对于其他提供细节的生产值得注意的是，相对于其他提供细节的生产值得注意的是，相对于其他提供细节的生产步骤，没有任何说明如何通过阀门或其他方步骤，没有任何说明如何通过阀门或其他方步骤，没有任何说明如何通过阀门或其他方步骤，没有任何说明如何通过阀门或其

92、他方式来控制流量。式来控制流量。式来控制流量。式来控制流量。? ?（注释：有人建议（注释：有人建议（注释：有人建议（注释：有人建议“ “滴加滴加滴加滴加” ”一词来自试用规模一词来自试用规模一词来自试用规模一词来自试用规模的批次，但是没有任何记载说明加料速率的的批次，但是没有任何记载说明加料速率的的批次，但是没有任何记载说明加料速率的的批次，但是没有任何记载说明加料速率的重要性以及如何将重要性以及如何将重要性以及如何将重要性以及如何将“ “滴加滴加滴加滴加” ”变成大规模生产的变成大规模生产的变成大规模生产的变成大规模生产的准确指令。）准确指令。）准确指令。）准确指令。）生产观察生产观察生产观

93、察生产观察? ?对第一批新产品的调查发现，第一批产品因对第一批新产品的调查发现，第一批产品因对第一批新产品的调查发现，第一批产品因对第一批新产品的调查发现，第一批产品因为一个关键的步骤而未能达到某一质量标为一个关键的步骤而未能达到某一质量标为一个关键的步骤而未能达到某一质量标为一个关键的步骤而未能达到某一质量标准。该批次未被拒收。更正措施为：将关键准。该批次未被拒收。更正措施为：将关键准。该批次未被拒收。更正措施为：将关键准。该批次未被拒收。更正措施为：将关键步骤的工艺时间由步骤的工艺时间由步骤的工艺时间由步骤的工艺时间由2020分钟增加到分钟增加到分钟增加到分钟增加到3030分钟。分钟。分钟

94、。分钟。（接下页）（接下页）（接下页）（接下页）生产观察生产观察生产观察生产观察? ?对在加工说明中有相似关键步骤的产品对在加工说明中有相似关键步骤的产品对在加工说明中有相似关键步骤的产品对在加工说明中有相似关键步骤的产品+的批次记录检查：的批次记录检查：的批次记录检查：的批次记录检查：? ?“ “进行操作进行操作进行操作进行操作 20/3020/30分钟。分钟。分钟。分钟。” ”? ?没有实际操作时间的记录，尽管每个批次记没有实际操作时间的记录，尽管每个批次记没有实际操作时间的记录，尽管每个批次记没有实际操作时间的记录，尽管每个批次记录都有两个签名确认步骤是按照说明进行。录都有两个签名确认步

95、骤是按照说明进行。录都有两个签名确认步骤是按照说明进行。录都有两个签名确认步骤是按照说明进行。生产观察生产观察生产观察生产观察?摘自警告信摘自警告信摘自警告信摘自警告信 （“ “*” ”来自来自来自来自FDAFDA而不是演而不是演而不是演而不是演讲人讲人讲人讲人Bob HoranBob Horan）一些批次的一些批次的一些批次的一些批次的APIAPI是通过将是通过将是通过将是通过将*和和和和*混合并来混合并来混合并来混合并来得到一个更大的批次。单个批次并没有做残余得到一个更大的批次。单个批次并没有做残余得到一个更大的批次。单个批次并没有做残余得到一个更大的批次。单个批次并没有做残余溶液的检测，

96、也没有符合溶液的检测，也没有符合溶液的检测，也没有符合溶液的检测，也没有符合*之前的相关标准之前的相关标准之前的相关标准之前的相关标准的记录。的记录。的记录。的记录。*的混合批次的生产工艺没有做验的混合批次的生产工艺没有做验的混合批次的生产工艺没有做验的混合批次的生产工艺没有做验证。证。证。证。*做过了残余溶液的测试，但是取样方做过了残余溶液的测试，但是取样方做过了残余溶液的测试，但是取样方做过了残余溶液的测试，但是取样方法，混合样品法，不能为法，混合样品法，不能为法，混合样品法，不能为法，混合样品法，不能为*提供证据。提供证据。提供证据。提供证据。生产观察生产观察生产观察生产观察? ?对生产

97、设施的现场检查发现批次为对生产设施的现场检查发现批次为对生产设施的现场检查发现批次为对生产设施的现场检查发现批次为-和和和和-的的的的*刚刚开始刚刚开始刚刚开始刚刚开始XXXXXXXXXX步骤的时候，两个操步骤的时候，两个操步骤的时候，两个操步骤的时候，两个操作员就在作员就在作员就在作员就在BPRsBPRs ( (批记录批记录批记录批记录) )上签字，确认上签字，确认上签字，确认上签字，确认9 9个步个步个步个步骤已经完成。骤已经完成。骤已经完成。骤已经完成。? ?另外，生产另外，生产另外，生产另外，生产QAQA员工也签署了声明上述过程被员工也签署了声明上述过程被员工也签署了声明上述过程被员工

98、也签署了声明上述过程被检查和批准的报告单。检查和批准的报告单。检查和批准的报告单。检查和批准的报告单。生产观察生产观察生产观察生产观察对用于对用于对用于对用于API*API*的的的的$批次的批次的批次的批次的*步步步步骤（关键步骤）的气液反应器骤（关键步骤）的气液反应器骤（关键步骤）的气液反应器骤（关键步骤）的气液反应器GLR GLR （Gas Gas Liquid Reactor) # XXX Liquid Reactor) # XXX 反应器的检查发反应器的检查发反应器的检查发反应器的检查发现，伸入到反应物的温度计无法读数。陪同视现，伸入到反应物的温度计无法读数。陪同视现，伸入到反应物的温

99、度计无法读数。陪同视现，伸入到反应物的温度计无法读数。陪同视察的察的察的察的QAQA经理检查了那个批次记录，然后弯下经理检查了那个批次记录，然后弯下经理检查了那个批次记录，然后弯下经理检查了那个批次记录，然后弯下腰，检查了那个温度计，最后宣称温度是腰，检查了那个温度计，最后宣称温度是腰，检查了那个温度计，最后宣称温度是腰，检查了那个温度计，最后宣称温度是XXXX度，正好是度，正好是度，正好是度，正好是“ “标准反应温度标准反应温度标准反应温度标准反应温度” ”。（接下页）。（接下页）。（接下页）。（接下页）生产观察生产观察生产观察生产观察我要求生产经理检查温度计，结果不我要求生产经理检查温度计

100、，结果不我要求生产经理检查温度计，结果不我要求生产经理检查温度计，结果不仅它不能被读数，温度计的球形罩也仅它不能被读数，温度计的球形罩也仅它不能被读数，温度计的球形罩也仅它不能被读数，温度计的球形罩也破碎了，里面的液体全流光了。温度破碎了，里面的液体全流光了。温度破碎了，里面的液体全流光了。温度破碎了，里面的液体全流光了。温度计何时破损以及温度计内的液体流向计何时破损以及温度计内的液体流向计何时破损以及温度计内的液体流向计何时破损以及温度计内的液体流向何处均不得而知。何处均不得而知。何处均不得而知。何处均不得而知。生产观察生产观察生产观察生产观察? ?现场检查发现最初的产品偏差报告现场检查发现

101、最初的产品偏差报告现场检查发现最初的产品偏差报告现场检查发现最初的产品偏差报告# D# D- -XXXX上说某产品周期的产品上说某产品周期的产品上说某产品周期的产品上说某产品周期的产品*的批次的批次的批次的批次#和和和和+因为未通过活性测因为未通过活性测因为未通过活性测因为未通过活性测试而被拒收。一份在检查之前一周的修试而被拒收。一份在检查之前一周的修试而被拒收。一份在检查之前一周的修试而被拒收。一份在检查之前一周的修订偏差报告指出操作员承认没有充分监订偏差报告指出操作员承认没有充分监订偏差报告指出操作员承认没有充分监订偏差报告指出操作员承认没有充分监测关键步骤测关键步骤测关键步骤测关键步骤X

102、.00YX.00Y就写出了从前批次通就写出了从前批次通就写出了从前批次通就写出了从前批次通常结果（下页继续）。常结果（下页继续）。常结果（下页继续）。常结果（下页继续）。生产观察生产观察生产观察生产观察修订的偏差报告：修订的偏差报告：修订的偏差报告：修订的偏差报告：a)a)无法解释车间主任为什么能够签署批次记无法解释车间主任为什么能够签署批次记无法解释车间主任为什么能够签署批次记无法解释车间主任为什么能够签署批次记录，该记录说他曾经监督过那个批次的生产录，该记录说他曾经监督过那个批次的生产录，该记录说他曾经监督过那个批次的生产录，该记录说他曾经监督过那个批次的生产以及整个过程是按照书面说明进行

103、的。以及整个过程是按照书面说明进行的。以及整个过程是按照书面说明进行的。以及整个过程是按照书面说明进行的。b)b)没有关于一个确认是否某个操作员对其他的没有关于一个确认是否某个操作员对其他的没有关于一个确认是否某个操作员对其他的没有关于一个确认是否某个操作员对其他的批次有不当的监测和反应进程记录的追加调批次有不当的监测和反应进程记录的追加调批次有不当的监测和反应进程记录的追加调批次有不当的监测和反应进程记录的追加调查的记录。查的记录。查的记录。查的记录。生产观察生产观察生产观察生产观察和前面的观察相关联，和前面的观察相关联，和前面的观察相关联，和前面的观察相关联， 一个受到斥责的员工在一个受到

104、斥责的员工在一个受到斥责的员工在一个受到斥责的员工在报告中说，对于从前的某个批次报告中说，对于从前的某个批次报告中说，对于从前的某个批次报告中说，对于从前的某个批次*，在产品室，在产品室，在产品室，在产品室XXXX，最后产品曾从混合器中溅出，他用扫把和，最后产品曾从混合器中溅出，他用扫把和，最后产品曾从混合器中溅出，他用扫把和，最后产品曾从混合器中溅出，他用扫把和铲子将它收集起来重新装入了混合器。事件后五铲子将它收集起来重新装入了混合器。事件后五铲子将它收集起来重新装入了混合器。事件后五铲子将它收集起来重新装入了混合器。事件后五个月的调查报告称，小组长承认了这个事件。个月的调查报告称，小组长承

105、认了这个事件。个月的调查报告称，小组长承认了这个事件。个月的调查报告称，小组长承认了这个事件。但这个事件没有在发生的时候被记录或报告。但这个事件没有在发生的时候被记录或报告。但这个事件没有在发生的时候被记录或报告。但这个事件没有在发生的时候被记录或报告。生产观察生产观察生产观察生产观察注意注意注意注意: : 在另外一家工厂的一个偏差报告指出，一些在另外一家工厂的一个偏差报告指出，一些在另外一家工厂的一个偏差报告指出，一些在另外一家工厂的一个偏差报告指出，一些偏差和不合格批次都是由熟练的工人造成偏差和不合格批次都是由熟练的工人造成偏差和不合格批次都是由熟练的工人造成偏差和不合格批次都是由熟练的工

106、人造成的。他们往往知道该怎么做，但是为图方便的。他们往往知道该怎么做，但是为图方便的。他们往往知道该怎么做，但是为图方便的。他们往往知道该怎么做，但是为图方便而没有按照操作指令进行。而没有按照操作指令进行。而没有按照操作指令进行。而没有按照操作指令进行。材料观察材料观察材料观察材料观察（摘自一封警告信）用于制造（摘自一封警告信）用于制造（摘自一封警告信）用于制造（摘自一封警告信）用于制造API*API*的的的的*取取取取样和测试是不充分的：样和测试是不充分的：样和测试是不充分的：样和测试是不充分的：? ?至少有一项鉴定试验没有在将要使用的材料上进至少有一项鉴定试验没有在将要使用的材料上进至少有

107、一项鉴定试验没有在将要使用的材料上进至少有一项鉴定试验没有在将要使用的材料上进行。行。行。行。? ?供应商的分析认证的可靠性未知，因为没有做完供应商的分析认证的可靠性未知，因为没有做完供应商的分析认证的可靠性未知，因为没有做完供应商的分析认证的可靠性未知，因为没有做完整分析以及定期和整分析以及定期和整分析以及定期和整分析以及定期和COACOA的比较没。的比较没。的比较没。的比较没。材料观察材料观察材料观察材料观察（摘自一封警告信）回收溶剂程序不充分：（摘自一封警告信）回收溶剂程序不充分：（摘自一封警告信）回收溶剂程序不充分：（摘自一封警告信）回收溶剂程序不充分：回收溶剂的程序是为了确保溶剂通过

108、控制和监测回收溶剂的程序是为了确保溶剂通过控制和监测回收溶剂的程序是为了确保溶剂通过控制和监测回收溶剂的程序是为了确保溶剂通过控制和监测进行回收，从而在重新使用或者和其他合格材料进行回收，从而在重新使用或者和其他合格材料进行回收，从而在重新使用或者和其他合格材料进行回收，从而在重新使用或者和其他合格材料混合前符合相关标准。但是这样的程序并未建混合前符合相关标准。但是这样的程序并未建混合前符合相关标准。但是这样的程序并未建混合前符合相关标准。但是这样的程序并未建立。（立。（立。（立。（FDA 483FDA 483对在回收溶剂测试之间就将其和对在回收溶剂测试之间就将其和对在回收溶剂测试之间就将其和

109、对在回收溶剂测试之间就将其和新溶剂混合很关注。）新溶剂混合很关注。）新溶剂混合很关注。）新溶剂混合很关注。）材料观察材料观察材料观察材料观察回收的溶剂并没有被充分控制，因为一桶回回收的溶剂并没有被充分控制，因为一桶回回收的溶剂并没有被充分控制，因为一桶回回收的溶剂并没有被充分控制，因为一桶回收的氯仿被装入了确认为存放回收乙酸乙酯收的氯仿被装入了确认为存放回收乙酸乙酯收的氯仿被装入了确认为存放回收乙酸乙酯收的氯仿被装入了确认为存放回收乙酸乙酯容器里。（摘自一封警告信；容器里。（摘自一封警告信；容器里。（摘自一封警告信；容器里。（摘自一封警告信；FDA 483FDA 483指指指指出，回收的氯仿实

110、际存放于几个其他溶液桶出，回收的氯仿实际存放于几个其他溶液桶出，回收的氯仿实际存放于几个其他溶液桶出，回收的氯仿实际存放于几个其他溶液桶里。）里。）里。）里。）材料观察材料观察材料观察材料观察原材料取样没有在相应控制区域内进行处原材料取样没有在相应控制区域内进行处原材料取样没有在相应控制区域内进行处原材料取样没有在相应控制区域内进行处理，并且在装批准使用的材料的袋子表面理，并且在装批准使用的材料的袋子表面理，并且在装批准使用的材料的袋子表面理，并且在装批准使用的材料的袋子表面发现了异物。发现了异物。发现了异物。发现了异物。材料观察材料观察材料观察材料观察用于终产品包装的消毒袋生产过程中使用的消

111、用于终产品包装的消毒袋生产过程中使用的消用于终产品包装的消毒袋生产过程中使用的消用于终产品包装的消毒袋生产过程中使用的消毒毒毒毒PE (PE (Polyethylene) Polyethylene) 薄膜是在其他公司以验薄膜是在其他公司以验薄膜是在其他公司以验薄膜是在其他公司以验证过的消毒方式来进行伽马射线消毒的，然证过的消毒方式来进行伽马射线消毒的，然证过的消毒方式来进行伽马射线消毒的，然证过的消毒方式来进行伽马射线消毒的，然而，薄膜的无菌性可能由于投产取样的做法而而，薄膜的无菌性可能由于投产取样的做法而而，薄膜的无菌性可能由于投产取样的做法而而，薄膜的无菌性可能由于投产取样的做法而被破坏了

112、被破坏了被破坏了被破坏了. PE. PE薄膜被运送到制造区域薄膜被运送到制造区域薄膜被运送到制造区域薄膜被运送到制造区域 (100(100级级级级) )，取样，重新封口，在原来的包装箱处贴上，取样，重新封口，在原来的包装箱处贴上，取样，重新封口，在原来的包装箱处贴上，取样，重新封口，在原来的包装箱处贴上“ “放行放行放行放行” ”标签，装到储存标签，装到储存标签，装到储存标签，装到储存PEPE卷的盒子里面再被送卷的盒子里面再被送卷的盒子里面再被送卷的盒子里面再被送回仓库。回仓库。回仓库。回仓库。材料观察材料观察材料观察材料观察某企业为某企业为某企业为某企业为API API 的残留溶液进行外包测

113、的残留溶液进行外包测的残留溶液进行外包测的残留溶液进行外包测试，但是没有对每批产品要求这种测试。另试，但是没有对每批产品要求这种测试。另试，但是没有对每批产品要求这种测试。另试，但是没有对每批产品要求这种测试。另外，对合同实验室的两份测试报告检查发外，对合同实验室的两份测试报告检查发外，对合同实验室的两份测试报告检查发外，对合同实验室的两份测试报告检查发现，尽管在企业的批记录和现，尽管在企业的批记录和现，尽管在企业的批记录和现，尽管在企业的批记录和DMFDMF说明工艺说明工艺说明工艺说明工艺中唯一的溶剂是乙醇以外，测试中还检测到中唯一的溶剂是乙醇以外，测试中还检测到中唯一的溶剂是乙醇以外，测试

114、中还检测到中唯一的溶剂是乙醇以外，测试中还检测到多于多于多于多于20PPM20PPM的苯存在。的苯存在。的苯存在。的苯存在。（下页继续）（下页继续）（下页继续）（下页继续）材料观察材料观察材料观察材料观察最后，该企业据说将回收溶剂送到进行深最后，该企业据说将回收溶剂送到进行深最后，该企业据说将回收溶剂送到进行深最后，该企业据说将回收溶剂送到进行深入纯化的和约公司，然而，现在没有记录入纯化的和约公司，然而，现在没有记录入纯化的和约公司，然而，现在没有记录入纯化的和约公司，然而，现在没有记录来证明这种安排。该企业对我的询问的回来证明这种安排。该企业对我的询问的回来证明这种安排。该企业对我的询问的回

115、来证明这种安排。该企业对我的询问的回复是，他们从来没有审计过纯化溶剂的和复是，他们从来没有审计过纯化溶剂的和复是，他们从来没有审计过纯化溶剂的和复是，他们从来没有审计过纯化溶剂的和约公司。约公司。约公司。约公司。材料观察材料观察材料观察材料观察该企业的该企业的该企业的该企业的ITIT部为原材料存货控制开部为原材料存货控制开部为原材料存货控制开部为原材料存货控制开发的电脑软件没有经过验证，并且发的电脑软件没有经过验证，并且发的电脑软件没有经过验证，并且发的电脑软件没有经过验证，并且没有用户控制。没有用户控制。没有用户控制。没有用户控制。材料观察材料观察材料观察材料观察被用于输入和监控原材料和中间

116、物质的被用于输入和监控原材料和中间物质的被用于输入和监控原材料和中间物质的被用于输入和监控原材料和中间物质的交接、使用和存货信息的两个电脑终端交接、使用和存货信息的两个电脑终端交接、使用和存货信息的两个电脑终端交接、使用和存货信息的两个电脑终端（材料处和综合处）没有密码保护。（材料处和综合处）没有密码保护。（材料处和综合处）没有密码保护。（材料处和综合处）没有密码保护。包装和标签观察包装和标签观察包装和标签观察包装和标签观察? ?没有一个为接收、确认、检疫、取样、发行没有一个为接收、确认、检疫、取样、发行没有一个为接收、确认、检疫、取样、发行没有一个为接收、确认、检疫、取样、发行和管理标签的书

117、面规程。和管理标签的书面规程。和管理标签的书面规程。和管理标签的书面规程。? ?不做新到标签和主标签的核实不做新到标签和主标签的核实不做新到标签和主标签的核实不做新到标签和主标签的核实? ?在已完成的批记录中没有任何范例标签。在已完成的批记录中没有任何范例标签。在已完成的批记录中没有任何范例标签。在已完成的批记录中没有任何范例标签。包装和标签观察包装和标签观察包装和标签观察包装和标签观察? ?没有一个规程来协调已经发行的、返回的和销没有一个规程来协调已经发行的、返回的和销没有一个规程来协调已经发行的、返回的和销没有一个规程来协调已经发行的、返回的和销毁的标签数量。毁的标签数量。毁的标签数量。毁

118、的标签数量。? ?API*API*最终产物的标签没有包括再测试日期最终产物的标签没有包括再测试日期最终产物的标签没有包括再测试日期最终产物的标签没有包括再测试日期和储存温度。和储存温度。和储存温度。和储存温度。? ?在在在在APIAPI终产物储存桶上的标签没有粘性。终产物储存桶上的标签没有粘性。终产物储存桶上的标签没有粘性。终产物储存桶上的标签没有粘性。? ?（注释：现场检查发现其解决方法是使用两个（注释：现场检查发现其解决方法是使用两个（注释：现场检查发现其解决方法是使用两个（注释：现场检查发现其解决方法是使用两个标签标签标签标签希望有一个能粘住）希望有一个能粘住）希望有一个能粘住）希望有一

119、个能粘住）包装和标签观察包装和标签观察包装和标签观察包装和标签观察? ?写下来的标准操作规程（写下来的标准操作规程（写下来的标准操作规程（写下来的标准操作规程（SOPSOP）包括了对最终产）包括了对最终产）包括了对最终产）包括了对最终产品贴标签，也就是说，打印好的袋子印上批号的品贴标签，也就是说，打印好的袋子印上批号的品贴标签，也就是说，打印好的袋子印上批号的品贴标签，也就是说，打印好的袋子印上批号的标签，但是这些规程并没有强调按照标签程序进标签，但是这些规程并没有强调按照标签程序进标签，但是这些规程并没有强调按照标签程序进标签，但是这些规程并没有强调按照标签程序进行的关于标签发行和协调的细节问题。行的关于标签发行和协调的细节问题。行的关于标签发行和协调的细节问题。行的关于标签发行和协调的细节问题。? ?（现场检查发现有印有两个（现场检查发现有印有两个（现场检查发现有印有两个（现场检查发现有印有两个APIAPI批号的袋子用于批号的袋子用于批号的袋子用于批号的袋子用于包装。相关的文件记录了袋子的发行和回收号包装。相关的文件记录了袋子的发行和回收号包装。相关的文件记录了袋子的发行和回收号包装。相关的文件记录了袋子的发行和回收号码，虽然这些操作都还没有发生。）码，虽然这些操作都还没有发生。）码，虽然这些操作都还没有发生。）码，虽然这些操作都还没有发生。）