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1、 Southwest university of science and technology 本科毕业设计（论文） 4-氯-6-碘喹啉的合成 学院名称生命科学与工程学院 专业名称制药工程 学生姓名 学生姓号 指导教师 二一 X 年 X 月 西南科技大学本科生毕业论文 I 4-氯-6-碘喹啉的合成 摘要：喹啉是一种杂环芳香性有机化合物，它具有强烈臭味，易溶于热水且能与醇、 醚和二硫化碳等有机溶液混溶，难溶于冷水，是一种具有吸湿性的无色液体。它是 冶金、染料、聚合物以及农用化学品工业的重要中间体，也可以用作消毒剂、防腐 剂以及溶剂。其中，4-氯-6-碘喹啉是一个非常有应用前景的药物合成中间体，对
2、它 的合成方法进行探索具有一定的研究价值。探索过程和结果能够为我们以后进行该 方面药物的合成研究提供重要帮助。本次实验的主要内容是以米氏酸为原料，期间 通过对文献报道的合成方法和反应条件进行优化和改进，最终成功地合成出 4-氯-6- 碘喹啉，并积累出一定的量。该合成路线分为四步，第一步是将丙二酸和丙酮在乙 酸酐中缩合得到合成原料丙二酸环亚异丙酯，中文别名米氏酸，第二步由米氏酸与 原甲酸三乙酯通过取代反应生成 2,2-二甲基-1,3-二氧六环-5-亚甲基乙氧基-4,6-二酮， 生成物进一步与对碘苯胺发生共轭加成消除反应生成 5-（4-碘苯基）氨基亚甲基 丙二酸环亚异丙酯化合物 A，第三步则是化合
3、物 A 进一步闭环生成 4-羟基-6-碘喹啉， 最后一步是 4-羟基-6-碘喹啉与三氯氧磷发生氯代反应合成出 4-氯-6-碘喹啉。最终产 物经核磁共振氢谱确认为目标结构产物，并且总产率比较理想。 关键词：药物合成中间体；米氏酸；4-氯-6-碘喹啉；氯代 西南科技大学本科生毕业论文 II Synthesis of 4-chloro-6-iodoquinoline Abstract: Quinoline , a kind of heterocyclic aromatic organic compound with strong odor , can easily dissolve in hot w
4、ater , alcohol ,ether and carbon disulfide etc organic solvent, is a colorless liquid with moisture absorption. It is an important intermediate in metallurgy, dyes , polymers and agricultural chemical industry , always used as disinfectant , preservative and solvent. Among those compounds derived by
5、 quinoline , 4 - chloro - 6 - iodoquinoline is a promising drug intermediate , there do have great value to explore its synthesis method, cause the exploring process and result will provide us guidance and crucial support for the further study. This study is aimed at doing some development and optim
6、ization in the synthesis method and condition of 4 - chloro - 6 - iodoquinoline based on the route reported before. Use Meldrums acid as raw material, after 4 steps to get a certain amount of target products. The first step is a condensation reaction of malonic acid and acetone in acetic anhydride t
7、o get Meldrums acid; Secondly, the Meldrums acid was substituted by triethyl orthoformate to get 2,2-dimethyl-1,3-dioxane- 5-methylene ethoxy-4,6-diketone, then the product will take an conjugate addition- elimintion reaction with p-iodine aniline to get compound A; Thirdly, 4-hydroxy-6 iodoquinolin
8、e will be get by a closed-ring reaction ;finally, react with phosphorus oxychloride to get the target product 4 - chloro - 6 - iodoquinoline in a good yield.The final product by 1H NMR confirmed as a desired structure of the product, and the total yield is ideal. Key words: drug intermediate，Meldrum
9、s acid，4-chloro-6-iodoquinoline, chloro- substituted 目目 录录 摘 要.I Abstract II 西南科技大学本科生毕业论文 III 第 1 章 绪 论1 1.1 前言 1 1.2 抗虐药物概述.2 1.2.1 疟原虫感染及抗虐药物简介2 1.2.2 抗虐药物的分类3 1.1.3 抗虐药物的现状及研究进展6 1.3 米氏酸概述.7 1.3.1 米氏酸的化学结构及一般物化性质.7 1.3.2 米氏酸的结构特点及反应应用7 1.3.3 新型米氏酸的合成和应用8 1.4 喹啉类化合物概述8 1.4.1 喹啉及其衍生物的化学性质9 1.4.2 喹
10、啉及其衍生物的应用9 1.5 4-氯-6-碘喹啉概述.10 1.5.1 4-氯-6-碘喹啉的化学性质.10 1.5.2 4-氯-6-碘喹啉的合成.10 1.5.3 4-氯-6-碘喹啉的应用.10 1.6 本课题的研究目的和任务11 第 2 章 实验部分11 2.1 实验材料及仪器11 2.1.1 实验试剂11 2.1.2 实验仪器12 2.2 实验方案13 2.2.1 原料米氏酸的合成方案13 2.2.2 目标产物 4-氯-6-碘喹啉的合成方案.14 2.3 本实验方法与步骤15 第 3 章 结果与讨论17 3.1 米氏酸的制备.17 西南科技大学本科生毕业论文 IV 3.1.1 实验数据与产
11、率计算17 3.1.2 实验分析18 3.2 化合物 A 的制备.20 3.2.1 实验数据与产率计算20 3.2.2 实验分析20 3.3 4-羟基-6-碘喹啉的制备.21 3.3.1 实验数据记录21 3.3.2 反应现象分析21 3.4 4-氯-6-碘喹啉的制备.21 3.4.1 氯代反应分析21 3.4.2 核磁图谱22 结 论22 致 谢23 参考文献24 西南科技大学本科生毕业论文 1 第 1 章 绪 论 1.1 前言 随着人类社会的不断进步和科技的飞速发展，人们对于维护自身身体健康的意 识也越来越强，从而促使从事医药行业的研究人员努力地去开发更多疗效更好的新 药，其中，化学方法合
12、成新药是研究开发新药的重要途径之一。伴随着科学技术的 快速进步以及药物合成方法的迅速发展，大量具有新颖结构的喹啉类化合物被合成 出来，整个喹啉家族在短时间内增添了许多新成员，它们的出现为人类战胜疾病作 出了巨大贡献。 研究表明，许多类型的杂环化合物都具有一定的生物活性，所以，药物合成中 间体的重点发展方向就放在杂环化合物、含氟化合物、手性化合物、生物化合物等 化合物的合成上，而喹啉类化合物就是其中较常见的一类杂环化合物。喹啉类化合 物的母体喹啉最早是由 F. Runge 于 1834 年从煤焦油中分离得到的。从煤焦油中分 离出喹啉后不久，人们将抗疟药物奎宁（又叫金鸡纳碱，是从茜草科植物金鸡纳树
13、 皮中提取分离出的一种生物碱，是早在 17 世纪就用来治疗发热和疟疾的有效药物） 通过碱干馏的方法也得到了喹啉1 。 喹啉类药物历史悠久、种类较多，许多具有药理活性和生物活性的喹啉类化合 物都是由天然药物提取而来，但是更多的具有显著杀虫药效的喹啉类杂环化合物是 通过化学方法获得的，氯喹即是典型代表。从化学角度看，对 quinine 的构效关系研 究认为，具有胺基侧链的异喹啉化合物是抗疟药的基本药效基团。氯喹分子中异喹 啉 4 位侧链是二乙基戊二胺，因而有两个碱性部位，可以成盐2，对裂殖原虫有最 明显的速效杀虫作用。这类药物的作用机制为药物在进入疟原虫体后，将分子插入 疟原虫的 DNA 双螺旋链
14、之间，形成稳定的复合物，从而通过抑制 DNA 的复制、 RNA 的转录和蛋白质的合成来达到治疗疟疾的目的。 而作为本篇论文中心的 4-氯-6-碘喹啉目前主要被作为医药、农药中间体来进行 合成实验。它是一类重要的药物中间体，可用来合成新型抗疟药物，也可用来合成 抗癌药物拉帕替尼等，治疗潜力巨大，因此越来越被人们所重视。 西南科技大学本科生毕业论文 2 1.2 抗疟药物概述 1.2.1 疟原虫感染及抗虐药物简介 疟原虫属（Plasmodium）是一类单细胞、寄生性的原生动物。本属生物通称为 疟原虫。疟原虫的种类繁多，其中寄生于人类的有 4 种，包括恶性疟原虫 （Plasmodium falcipa
15、rum） 、间日疟原虫（Plasmodium vivax） 、三日疟原虫 （Plasmodium malariae）和卵形疟原虫（Plasmodium ovale） ，它们分别会引起恶 性疟、间日虐、三日虐和卵形疟。而寄生于蚊虫体内的疟原虫会通过按蚊叮咬人类 进行传播，引发疟疾。疟原虫的基本结构包括核、胞质和胞膜，环状体以后各期尚 有消化分解血红蛋白后的最终产物疟色素。四种人体疟原虫的基本结构相同，但 发育各期的形态又各有不同。除了疟原虫本身的形态特征不同之外，被寄生的红细 胞在形态上也可发生变化。 寄生于人体的 4 种疟原虫生活史基本相同，需要人体和按蚊两个宿主。在人体 内先后寄生于肝细胞和
16、红细胞内，进行裂体增殖。在红细胞内，除进行裂体增殖外， 部分裂殖子形成配子体，开始有性生殖的初期发育。在蚊体内，完成配子生殖，继 而进行孢子增殖。疟原虫的增殖过程需要通过消耗能量进行代谢活动来完成，主要 是通过表膜的渗透或经胞口以吞饮方式来摄取营养，然后通过葡萄糖代谢、蛋白质 代谢和脂类代谢等代谢来维持活动。 疟原虫的主要致病阶段是红细胞内的裂体增殖期。具体来讲，分为潜伏期、发 作期、再燃和复发期，严重的会引起贫血、脾肿大等疾病。其中，凶险型疟疾绝大 多数由恶性疟原虫所致，临床表现复杂，常见的有脑型和超高热型，多表现为持续 高烧、全身衰竭、意识障碍、呼吸窘迫、多发性惊厥、昏迷、肺水肿、异常出血、 黄疸、肾功能衰竭、血红蛋白尿和恶性贫血等，来势凶猛、难以控制。目前，恶性 疟原虫感染已经成为疟疾患者死亡的最主要的原因之一。 抗疟药即能抑制或杀死疟原虫的用于治疗疟疾的药物。抗虐药物的研究和利用 可以分为以下几个阶段：抗疟药的研究始于 1820 年人们
