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1、20 20 学年第一学期_药物合成反应技术与方法课程讲 稿课程编号： 课程类型： 必 修 课总学时/周学时： 72/4 开课时间： 年8月 28日至 年1月13日使用教材：药物合成反应技术与方法，李丽娟等，化学工业出版社，2005.07授课对象：专业 ： 化学制药 年级： 专业 ： 年级： 专业 ： 年级： 授课教师：姓名： 职称： 教务处制教 学 内 容备注第一章 概论一、本课程的学习内容及学习方法二、药物合成反应的主要特点1、具有较高的选择性；（1）化学选择性（2）区域选择性（3）立体选择性2、导向基的应用广泛（1）活化导向基（2）钝化导向基（3）阻断基（4）保护基3、所用原料、试剂种类多
2、三、药物合成反应的分类与试剂的分类1、药物合成反应的分类药物合成是有机合成的一人重要应用分支。一种原料或中间体转变成另一种中间体或药物，必须一种或一系列化学反应来实现，每种化学反应改期属于某一化学反应类型，此种反应称作药物合成单元反应，简称药物合成反应。分为：（1）按新键的形成分类；（2）按反应机理分类；（3）按官能团的演变规律分类。2、反应试剂分类通常将化学活性相对较高、相对分子质量较小、在反应过程中起主导作用的那种反应物称为试剂，而另一种则被称为作用物。（1）亲电试剂：在反应过程中，具有较高活性，能从作用物得到电子而形成共价键的试剂。常见的亲电试剂有三类：正离子（H+、C+、Br+、I+、
3、NO+2），可接收孤对电子的分子（如Lewis酸），羰基碳原子等。（2）亲核试剂：在反应过程中，提供电子与作用物形成共价键的试剂称为订核试剂。常见的亲核试剂有三类：负离子（Cl、OH、RO、NH2），具有孤对电子的分子，具有电子的烯键、芳烃等。（3）自由基试剂：由共价键均裂所产生的带有独电子的中性基团称为自由基。常用的自由基引发剂有过氧化物、偶氮化合物等；高温、光照等条件也可引发自由基反应。第二章卤化反应、定义在有机化合物分子中引入卤原子建立碳卤键的反应称为卤化反应。2、卤化反应的目的卤原子的引入可使有机物分子的理化性质、生理活性发生一定的变化，同时它也容易转化成其他官能团，或者被还原除去。主
4、要应用有：（） 制备不生理活性的含卤素药物；（） 在官能团转化中，卤化物常常是一类重要的中间体。（） 为了提高反应的选择性卤原子可作为保护基、阴断基等。3、卤化反应的类型卤化反应可分为氟化、氯化、溴化和碘化反应。根据反应类型可分为加成反应、取代反应和置换反应。第一节不饱和烃的卤加成反应一、烯烃与卤素的加成1、反应机理；此类反应属于亲电加成机理。即被极化的卤素作为亲电试剂向烯烃的双键进行加成。2、产物构型；氯和溴与烯烃的加成以对向加成为主，产物主要是对向加成物。但当双键上有苯基取代时，增加了同向加成的机会；若苯环上具有给电子基，则同向加成物的比例随之增加。3、主要影响因素（1）烯烃烯烃的反应能力
5、主要取决于中间体碳正离子的稳定性。当双键碳原子上仿有给电子基时，反应容易进行；反之当双键碳原子上含有吸电子基时，使得反应不易进行。（2）溶剂本反应常用四氯化碳、氯仿、二氯化碳、二硫化碳等惰性溶剂，若在反应中添加无机卤化物，以增加卤副离子的浓度，则可提高1,2-二卤化物的比例。（3）催化剂当双键碳原子上连有吸电子基时，由于双键电子云密度降低，卤加成的活性下降，这时，可加入少量的Lewis酸或叔胺等进行催化，提高卤素的活性，促使反应顺利进行。（4）温度卤素加成反应的温度不宜太高，常控制在较低的温度进行。二、烯烃与次卤酸（酯）、N卤代酰胺的加成（1）次卤酸及酯为卤化剂反应机理与卤素加成反应相同，定位
6、规律符合马氏规则。（2）N卤代酰胺为卤化剂N卤代酰胺和烯烃在酸催化下于不同亲核性溶剂中反应，生成-卤醇或其衍生物，其卤素和羟基的定位也遵循马氏规则。三、烯烃与卤化氢的加成（1）卤化氢对烯烃的加成氟化氢、氯化氢、碘化氢与烯烃加成，以及在隔绝氧气和避光的条件下，溴化氢与烯烃的加成，均属于离子型亲电加成。反应结果得到相应的卤代饱和烃，卤原子的定位符合马氏规则。（2）卤化氢对烯烃的自由基加成在光照或过氧化物存在下，溴化氢与不对称的烯烃加成得到反马氏规则的产物。第二节 卤取代反应一、芳烃侧链-位、烯丙位取代 、影响因素与反应条件：引发条件。该类反应需在较高温度、光照或自由基引发剂存在下进行。催化剂及杂质
7、。金属卤化物存在对自由基反应不利。因此该类反应不能用普通钢设备，而且原料中也不能含杂质铁。反应要用干燥的、不含氧的卤化试剂并在有机溶剂中进行。卤化试剂与溶剂。常用的卤化试剂有卤素、N-卤代酰胺（NBS、NCS）；反应多采用四氯化碳、氯仿仿、苯、石油醚等溶剂。作用物结构。该反应为自由基历程，中间自由基的稳定性程度影响了取代反应的难易与区域选择性。 、应用：二、芳环上的卤取代 （1）反应机理 （2）主要反应条件 （3）应用氯取代 用氯分子直接对芳烃进行卤取代反应比较容易，这是由于氯有足够的电负性，氯气价廉易得所以在药物合成中应用较多。溴取代 当芳环上存在给电子取代基时，使卤化反应容易。但适当选择和
8、控制条件可使反应仪在单双卤阶段。如下：碘取代 在自然界中碘的资源很少，价格较贵，且由于单独使用碘素对芳烃进行碘取代时，反应生成的碘化氢具有还原性，可使碘产物还原成原来的芳烃。所以碘取代反应常使用一些特殊的方法。如在反应介质中加入氧化剂（如硝酸、过氧化氢、过碘酸、乙酸汞等）。 3、三、三、羰基化合物的-位卤取代（1）酮的-卤取代由于-卤代羰基化合物具有良好的反应活性，常作为药物合成的中间体。如：常用的卤化试剂有卤素、硫酰氯、N-卤代酰胺、次卤酸等。常用的溶剂有四氯化碳、氯仿、乙醚、乙酸等。反应机理（酸催化、碱催化）催化剂羰基化合物-碳取代基的影响a) 酸催化：-卤代主要发生在与给电子基相连的-碳
9、原子上。b) 碱催化：-卤代主要发生在与吸电子基相连的-碳原子上。新型卤化试剂与选择性卤取代四溴环己二烯酮、5,5二溴代丙二酰脲、三氯氰尿酸等为新型的、选择性的卤化试剂。（2）醛的-卤取代将醛转化为烯醇酯，然后再与卤素反应。（3）羧酸或其衍生物的-卤取代酰卤、酸酐、腈、丙二酸及其酯类的-H活性较大，可以直接用卤素或其它卤化试剂进行-卤取代第三节 卤置换反应一、醇羟基的卤置换常用的卤化试剂有卤化氢、含硫卤化物以及含磷卤化物，反应机理多数为卤素负离子对醇羟基的亲核取代机理。（1）醇和卤化氢或氢卤酸反应碘置换；溴置换；氯置换（2）醇和卤化亚砜反应（3）醇和含磷卤化物反应醇和无机磷卤化物反应；醇和有机
10、磷卤化物反应二、羧羟基的卤置换（1）五氯化磷为卤化试剂（2）三氯（溴）化磷为卤化剂（3）三氯氧磷为卤化剂（4）氯化亚砚为卤化试剂三、酚羟基的卤置换酚羟基的活性较小，由酚制备卤代芳烃，一般需用强卤化试剂，如五氯化磷（或其与氯氧磷的混合物），在较剧烈的条件下反应。除此之外，酚还可用有机磷复合卤化试剂进行卤置换，如二卤代三苯基膦，基反应活性更大，反应条件一般比较温和。对于活性比较小的酚羟基，也可在较高温度和常压下，进行卤置换。四、醚的卤置换（1）卤化试剂醚键断裂的条件比较苛刻，需要在较高温度下，使用学的氢碘酸或浓的氢溴酸。（2）应用醚类卤置换反应的应用主要有二：一是在官能团保护中脱去醚类保护基；二是
11、制备卤代烃及本分类化合物。五、其他官能团的卤置换、卤代烃的卤置换反应卤代烃中的氯或溴原子，与无机卤化物中的碘或氟原子进行交换，这是合成用一般方法难以得到的碘代烃或氟代烃的重要方法。（）碘化物与氯（溴）代烃的交换反应常用的无机碘化物主要有碘化钠、碘化钾、还可加入Lewis及某些金属来催化。（）氟化物与氯（溴）代烃的交换反应常用的氟化剂有氟化钾、三氟化锑、五氟化锑、氟化银等，其中氟化钾与氟化锑的应用。抽取氟代烃必须选用耐腐蚀材料做反应器；操作中要注意环境的通风、并加强防毒、防腐蚀等措施。、芳香重氮化合物的卤置换反应制备氯代与溴代芳烃；工业上，可以利用Sandmeyer反应可以制备间氯甲苯、间二氯苯
12、以及抗疟蒶阿的平的中间体2,4-二氯甲苯。制备碘代与氟代芳烃制备碘代芳烃不需加铜盐，直接用重氮盐溶液与碘化钾或碘加热即可。第三章 烃化反应第一节 氧原子上的烃化反应一、卤代烃为烃化剂（1）醇或酚的影响醇的结构：醇的活性一般比较弱，需要在反应中加入碱以生成亲核试剂RO，促进反应的进行。醇的结构不同，其反应条件及操作方法也不相同。 酚的结构酚酸性比醇强，在碱性条件下，很容易得到高收率的酚醚。(2)卤代烃的影响卤代烃的活性：RFRClRBrRI卤代烃的选择：一般不用叔卤烷作为烃化试剂；如果卤原子相同，则伯卤烷的反应最好，仲卤烷次之。分子内的Wiliamson合成环醚的制备：多卤代物与过量的醇钠加热
13、（3）碱和溶剂醇的氧烃化酚的氧烃化二、酯类为烃化剂（1）芳碘酸酯烃化剂（2）硫酸酯烃化剂三、环氧乙烷类为烃化剂（1）反应条件（2）副反应及应用四、其他烃化剂五、螯合酚及多元酚的选择性烃化（1）螯合酚的烃化（2）多元酚的选择性烃化第二节 氮原子上的烃化反应一、卤代烃为烃化剂（1）伯胺的制备NH3与卤代烃反应邻苯二甲酰亚胺与卤代烃反应将氨先制成邻苯二甲酰亚胺，再进行N烃化，这时氨中的两个氢原子已被酰基取代，只能进行单烃化反应，在操作时，利用氮原子上氢的酸性，先使其与氢氧化钾或碳酸钠作用生成钾或钠盐，然后再与卤代烃作用，得N烃基邻苯二甲酰亚胺，之后，进行肼解或酸水解可得纯伯胺。此反应称为Gabrie
14、l合成，过程如下：环六亚甲基四胺与卤代烃反应用环六亚甲基四胺与卤代烃反应得季铵盐，然后在醇中用酸水解可得伯胺，此反应称为Dethenamine反应。其他新方法（2）仲胺的制备利用反应物的活性及位阻利用阻断基（3）叔胺的制备（4）联芳胺的制备二、酯类为烃化剂（1）硫酸酯为烃化剂（2）芳磺酸酯及其他酯类烃化剂三、环氧乙烷类为烃化剂利用环氧乙烷及其衍生物对胺类进行羟乙基化需注意两个问题：一是对于含取代基的环氧乙烷，其开环规律同碱性条件下的醇的氧烃化；二是应用此反应注意控制配料比，以免发生多聚副反应。四、醛、酮为烃化剂（1）还原剂：催化氢化、金属钠、加乙醇、锌粉、金属负氢化物、甲酸等。（2）反应特点及规律（3）反应溶剂及其他第三节：碳原子上的烃化反应一、芳烃的C烃化Friedel-Crafts反应1、反应机理2、主要影响因素3、应用F-C烃化反应时需注意的问题二、芳烃的氯甲基化Blanc反应1、氯甲基化试剂2、应用
