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1、第八章胆碱受体阻断药（I） M胆碱受体阻断药,目的要求 1、掌握MR阻断药阿托品的药理作用、临床应用、不良反应及禁忌症； 2、熟悉东莨菪碱及山莨菪碱的作用特点及应用； 3、了解阿托品的合成代用品后马托品、托吡卡胺、异丙托溴铵、甲溴东莨菪碱及哌仑西平的特点；,M胆碱受体阻断药 （cholinoceptor blocking drugs）,包括天然形成的生物碱，如阿托品和东莨菪碱；天然生物碱的半合成衍生物；合成生物碱，其中某些药物对M胆碱受体亚型具有选择性拮抗作用，如后马托品、托吡卡胺和哌仑西平等。 本类药物能与胆碱受体结合但不产生或极少产生拟胆碱作用，却能妨碍乙酰胆碱（ACh）或胆碱受体激动药与
2、M胆碱受体结合，从而拮抗其拟胆碱作用。,在中枢神经系统，如脊髓、皮层和皮层下中枢水平，其胆碱能传递涉及M和 N胆碱受体的功能，大剂量或毒性剂量的阿托品及其相关药物通常对中枢神经系统具有先兴奋后抑制的作用；但对于季铵类药物，由于其较难透过血脑屏障，因此对中枢的影响很小。 M胆碱受体阻断药按其作用选择性不同，主要可分为M1、M2、M3胆碱受体阻断药。,第一节 阿托品和阿托品类生物碱,1、来源与化学 阿托品、东莨菪碱和山莨菪碱均可由植物中提取，其植物来源见下表。,天然存在的生物碱为不稳定的左旋莨菪碱，在提取过程中可得到稳定的消旋莨菪碱，即为阿托品。 东莨菪碱为左旋体，其作用较右旋体强许多倍。 阿托品
3、及其类似物基本结构为托品酸的叔胺生物碱酯，基本化学结构见下图。,2、体内过程 阿托品口服吸收迅速，lh后血药浓度达峰值，生物利用度为50。 阿托品及其他叔胺类药吸收后可广泛分布于全身组织，尤其是东莨菪碱可迅速、完全地进人中枢神经系统，故其中枢作用强于其他药物。而季铵类药物较难进入脑内，其中枢作用较弱。 阿托品可在体内迅速消除，其t1/2为24h，其中有5060的药物以原形经尿排泄。 阿托品用药后对副交感神经功能的拮抗作用可维持约34h，但对眼（虹膜和睫状肌）的作用可持续72h或更久。,阿托品（atropine）,【药理作用及作用机制】 阿托品作用机制为竞争性拮抗 ACh或胆碱受体激动药对M胆碱
4、受体的激动作用，阿托品与M胆碱受体结合后，阻断了ACh或胆碱受体激动药与受体结合，从而拮抗了它们的作用。 阿托品对M受体有较高选择性，但大剂量时对神经节的N受体也有阻断作用。阿托品对各种M受体亚型的选择性较低，对M1、M2、M3受体都有阻断作用。,阿托品的作用广泛，各器官对之敏感性亦不同。 随着剂量增加可依次出现腺体分泌减少，瞳孔扩大和调节麻痹，胃肠道及膀胱平滑肌抑制，心率加快现象，大剂量可出现中枢症状。,1、腺体 通过M受体的阻断作用抑制腺体分泌。 对唾液腺（其分泌为M3受体亚型）与汗腺的作用最敏感。在用0.5mg阿托品时，即可见唾液腺及汗腺分泌减少。 同时泪腺及呼吸道腺体分泌也明显减少。较
5、大剂量也减少胃液分泌。,2、眼 阿托品阻断M胆碱受体，使瞳孔括约肌和睫状肌松弛，出现扩瞳、眼内压升高和调节麻痹。 （1）扩瞳：阿托品松弛瞳孔括约肌，故使去甲肾上腺素能神经支配的瞳孔扩大肌功能占优势，使瞳孔扩大。 （2）眼内压升高：由于瞳孔扩大，使虹膜退向四周外缘，前房角间隙变窄，阻碍房水回流入巩膜静脉窦，造成眼内压升高。故青光眼患者禁用。 （3）调节麻痹：阿托品能使睫状肌松弛而退向外缘，使悬韧带拉紧，晶状体变为扁平，其折光度减低，只适合看远物，而不能将近物清晰地成像于视网膜上。造成视近物模糊不清，此即为调节麻痹。,3、平滑肌 阿托品对多种内脏平滑肌有松弛作用，尤其对过度活动或痉挛的平滑肌作用更
6、为显著。 它可抑制胃肠道平滑肌痉挛，降低蠕动的幅度和频率，缓解胃肠绞痛。阿托品也可降低尿道和膀胱逼尿肌的张力和收缩幅度，常可解除由药物引起的输尿管张力增高。阿托品对胆管的解痉作用较弱。阿托品对胃肠括约肌作用常取决于括约肌的功能状态，如当胃幽门括约肌痉挛时，阿托品则具有一定松弛作用，但作用常较弱或不恒定。阿托品对子宫平滑肌作用较弱。,4、心脏 （1）心率： 阿托品对心脏的主要作用为加快心率， （2）房室传导： 阿托品可拮抗迷走神经过度兴奋所致的房室传导阻滞和心律失常。 阿托品尚可缩短房室结的有效不应期，从而增加房颤或房扑患者的心室率。,5、血管与血压 治疗量阿托品可完全拮抗由胆碱酯所引起的外周血
7、管扩张和血压下降。 大剂量的阿托品（偶见治疗量）可引起皮肤血管扩张，出现潮红、温热等症状。,6、中枢神经系统 治疗剂量的阿托品（0.51mg）可轻度兴奋延髓及其高级中枢而引起弱的迷走神经兴奋作用，较大剂量（1-2mg）、可轻度兴奋延髓和大脑，5mg时中枢兴奋明显加强，中毒剂量（10mg以上）可见明显中枢中毒症状； 持续的大剂量可见中枢兴奋转为抑制，由于中枢麻痹和昏迷可致循环和呼吸衰竭。,【临床应用】 l、解除平滑肌痉挛 适用于各种内脏绞痛，对胃肠绞痛，膀胱刺激症状如尿频、尿急等疗效较好，但对胆绞痛或肾绞痛疗效较差，常需与阿片类镇痛药合用。 2、制止腺体分泌 用于全身麻醉前给药，以减少呼吸道腺体
8、及唾液腺分泌，防止分泌物阻塞呼吸道及吸入性肺炎的发生。也可用于严重的盗汗及流涎症。,3、眼科 （1）虹膜睫状体炎： 可松弛虹膜括约肌和睫状肌，使之充分休息。有助于炎症消退。还可与缩瞳药交替应用以预防虹膜与晶状体的粘连。 （2）验光配眼镜：眼内滴用阿托品可使睫状肌松弛，具有调节麻痹作用，此时由于晶状体固定，可准确测定晶状体的屈光度。,4、缓慢型心律失常 阿托品可用于治疗迷走神经过度兴奋所致窦房阻滞、房室阻滞等缓慢型心律失常。 在急性心肌梗死的早期，尤其是发生在下壁或后壁的急性心肌梗死，常有窦性心动过缓，严重时可引起低血压及迷走神经张力过高，导致房室传导阻滞。 阿托品有时对昏厥伴过度的颈动脉窦反射
9、患者的严重心动过缓也有效。,5、抗休克 对感染性休克患者，可用大剂量阿托品治疗，能解除血管痉挛，舒张外周血管，改善微循环。 6、解救有机磷酸酯类中毒。,【不良反应及中毒】 常见不良反应有口干、视力模糊、心率加快、瞳孔扩大及皮肤潮红等。阿托品中毒解救主要为对症治疗。 可用冰袋及酒精擦浴，以降低患者的体温。 有明显中枢兴奋时，可用地西泮对抗；不可使用吩噻嗪类药物。 【禁忌证】青光眼、前列腺肥大及高热患者禁用阿托品。,山莨菪碱（anisodamine）,具有与阿托品类似的药理作用，但其抑制唾液分泌和扩瞳作用仅为阿托品的120110。 因不易进入中枢，故其中枢兴奋作用很弱。 山莨菪碱可对抗ACh所致的
10、平滑肌痉挛和抑制心血管作用，此作用与阿托品相似而稍弱，但其对血管痉挛的解痉作用的选择性相对较高。 主要用于感染性休克，也可用于内脏平滑肌绞痛。 不良反应和禁忌证与阿托品相似，但其毒性较低。,东莨菪碱（scopolamine）,在治疗剂量时即可引起中枢神经系统抑制。尚有欣快作用。 东莨菪碱外周作用与阿托品相似，但在作用强度上略有差异，其中抑制腺体分泌作用较阿托品强，扩瞳及调节麻痹作用较阿托品稍弱，而对心血管系统作用软弱。 东莨菪碱主要用于麻醉前给药，优于阿托品。可用于晕动病治疗。也可用于妊娠呕吐及放射病呕吐。东莨菪碱对帕金森病也有一定疗效，与其中枢抗胆碱作用有关。 禁忌证同阿托品。,第二节 颠茄
11、生物碱的合成、半合成代用品,由于阿托品用于眼科作用太久，用于内科副作用太多，通过改变其化学结构，合成了不少代用品，其中包括扩瞳药、解痉药和选择性M受体阻断药。 一、合成扩瞳药 目前临床主要用于扩瞳的药物有后马托品（homatropine）、托吡卡胺（tropicamide）、环喷托酯（cyclopentolate）和尤卡托品（eucatropine）等，这些药物与阿托品比较，其扩瞳作用维持时间明显缩短，故适合于一般的眼科检查。,二、合成解痉药,（）季铵类解痉药 异丙托溴铵为非选择性的M胆碱受体阻断药，而噻托溴铵具有M和M2受体选择性阻断作用，但与M受体结合后解离迅速。两药均无中枢作用。 异丙托
12、溴铵注射给药具有扩张支气管平滑肌作用。也具有加快心率和抑制呼吸道腺体分泌作用。两药的主要临床用途为治疗慢性阻塞性肺疾病。 异丙托溴铵作用可维持46h。噻托溴铵可持续24h，故后者可每天服药一次。,甲溴东莨菪碱无东莨菪碱的中枢作用，药效稍弱于阿托品，作用时间较阿托品长，作用可维持68h，主要用于胃肠道疾病的治疗。 溴丙胺太林（普鲁本辛）对胃肠道M胆碱受体的选择性较高，治疗量即可明显抑制胃肠平滑肌，并能不同程度地减少胃液分泌。可用于胃、十二指肠溃疡、胃肠痉挛和泌尿道痉挛，也可用于遗尿症及妊娠呕吐。,（二）叔胺类解痉药,叔胺类胆碱受体阻断药可进入中枢，其中枢的抗胆碱作用可用于帕金森病和抗精神病药引起
13、的锥体外系的副作用的治疗。主要药物包括：甲磺酸苯扎托品和盐酸苯海索。 用于解痉的叔胺类药物为盐酸双环维林、盐酸黄酮哌酯和氯化奥昔布宁，这些药物尚有非选择性直接松弛平滑肌的作用，在治疗剂量下能减轻胃肠道、胆道、输尿管和子宫平滑肌痉挛。,贝那替秦（胃复康，benactyzine） 口服较易吸收，能缓解平滑肌痉挛，抑制胃液分泌。此外尚有安定作用。适用于兼有焦虑症的溃疡病人，亦可用于肠蠕动亢进及膀胱刺激症患者。 叔胺类解痉药尚有羟苄利明、阿地芬宁、氨戊酰胺、甲卡拉芬、地芬明、丙哌维林和曲地碘铵等。这些药物均有非特异性内脏平滑肌解痉作用。,三、选择性M受体阻断药,其合成或半合成的类似物，绝大多数对M胆碱受体亚型缺乏选择性，因此在临床使用时副作用较多，选择性M受体阻断药对受体的特异性较高，从而使副作用明显减少。,哌仑西平（pirenzepine） 为选择性M1受体阻断药,其结构式与丙米嗪相似，属三环类药物。替仑西平为哌仑西平同类物，但其对M1受体的选择性阻断作用更强。 均用于与泌酸有关的消化性溃疡的治疗。可抑制胃酸及胃蛋白酶的分泌。 哌仑西平在治疗剂量时较少出现口干和视力模糊等反应。且由于其脂溶性低而不易进入中枢，故无阿托品样中枢兴奋作用。,
