高压氧预处理对大鼠视神经不完全损伤的保护效应及其机制研究

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1、第二军医大学 博士学位论文 高压氧预处理对大鼠视神经不完全损伤的保护效应及其机制研 究 姓名：王若冰 申请学位级别：博士 专业：眼科学 指导教师：柳林;许家军 20100501 高压氧预处理对大鼠视神经不完全损伤的保护效应及其机制研究 于葡要 青光眼是全球最常见的不可逆性致盲眼病之一，青光眼视神经病变是该病致盲的 根本原因。目前公认的发生机制是由于眼压升高造成视网膜神经节细胞和其它视网膜 细胞发生以变性坏死为特征的原发性损害，随后又通过一系列途径诱发以视网膜神经 节细胞持续性凋亡为特征的继发性损害，从而导致视神经功能进行性损伤。目前除了 应用药物、手术等手段降低升高的眼内压，控制疾病的原发性损

2、害以外，尚无有效手 段防治视神经的继发性损害。视神经由R G C s 的轴索组成，是间脑白质的主要成分， 视神经和视网膜作为中枢神经系统在颅外的延伸，在位置上具有着中枢神经系统其他 部分不可比似的易操作性，因而视神经损伤模型常被用来模拟大脑的轴突损伤；其中 视神经钳夹伤模型能够较好地模拟R G C s 继发性凋亡，即使视神经被完全截断后，仍 有相当一部分数量的R G C s 能够存活一段时间。这种钳夹伤后的神经退行性过程与青 光眼视神经病变的病理过程相类似。 高压氧治疗已在临床应用多年，具有确切治疗效果的疾病包括一氧化碳中毒、中 风、空气栓塞及减压病等。目前大量的研究显示高压氧预处理对大脑缺血

3、缺氧引起的 迟发型损伤有确切的神经保护作用，但H B O P C 保护效应的确切机制尚未阐明，在 临床应用前还需要大量的实验证据。目前，人们普遍认为H B O 诱导脑神经保护作用 的机制主要有以下两个方面：一是H B O 预处理诱导机体组织细胞产生大量的活性氧， 进而引起机体的抗氧化酶增多，增强机体抗氧化损伤能力；二是H B O 预处理可诱导 脑内的抗凋亡蛋白升高，增强机体的抗凋亡损伤能力。 视神经钳夹伤后的视网膜神经元退行性变过程和脑损伤所引起的继发性神经元 退变过程相似，因此我们采用一种临床实际工作中可行而有效的高压氧预处理方法， 从病理学、形态学、视功能等各个方面验证这种预处理方法对视神

4、经不完全损伤是否 具有保护效应，并初步探讨H B O 预处理发挥视神经保护作用的分子机制。 第一部分 大鼠不完全视神经损伤模型的建立及高压氧预处理对视神经不完全损伤的保护效应 目的：建立稳定的大鼠视神经钳夹伤模型，研究高压氧预处理对大鼠视神经不完全损 伤的保护效应。 方法：采用2 5A T A ，1 0 0 0 2 ，每天2 次，连续2 天的高压氧预处理方法，末 次处理后次日采用Y a s a r g i l 动脉瘤夹制作大鼠视神经钳夹伤模型。动物分为S h a m 组、 O N C 组，H B O + O N C 组。分别在建模后1 周或2 周采用H E 染色、荧光金逆行标记、 闪光视觉诱发

5、电位及T U N E L 观察或检测视网膜神经节细胞的形态、数量和视神经功 3 第二军医大学博士学位论文 能的改变。 结果：建模l 周时S h a m 组视网膜节细胞层中H E 着色的细胞数量为8 9 5 9 4 个，高倍视野，2 周时为9 2 7 4 - 9 1 个高倍视野；而1 周和2 周时H B O + O N C 组的视网 膜节细胞层中H E 着色的细胞数量显著较O N C 组多( 6 9 3 7 4V S5 6 6 6 5 个高倍 视野，lW ，P oc；日一p芷 第二军医大学博士学位论文 P 1 5 0 次) I a a O 治疗后，在原本透明晶状体的1 5 例患者中有7 例出现核

6、性白内障，这种白内障一定程度上是可逆的啤1 ；高氧负荷对牛 晶状体具有一定毒性，从而可能在白内障形成中起作用。 六、结论 迄今，有关H B O 的医学应用已经吸引了越来越多的关注，尤其是在眼科。近几 年来，随着对H B O T 经典适应症的进一步明确和治疗效果的肯定，新的H B O T 适应症 不断出现，这使得世界范围内可实施H B O T 的氧舱数量不断增加。目前，在眼科领域， H B O 主要用于其他治疗方法无效的进行性、致盲性眼病，而我们在文中提及的、具 有潜在H B O 治疗价值的眼科适应症主要是源于一些理论上的推断、非对照研究和病 案报道；因而，在未来时间里，设计更加严密、规范的临床

7、随机、对照研究显得尤为 重要。此外，对H B O T 应用原则的认知和与实施H B O T 专业人员的密切合作也是保证 H B O 在眼科实践中安全、有效应用的不可或缺的组成部分。 参考文献 1 J a i nK K H B OT h e r a p ya n dO p h t h a l m o l o g y T e x t b o o ko f H y p e r b a r i cM e d i c i n e ，2 0 0 4 ，1 4 ( 3 ) ：8 3 - 9 6 2 H a I RO g u z , G u n g o rS o b a e i M i d s u r v e

8、 yo fo p h t h a l m o l o g y 2 0 0 8 ，5 3 ( 2 ) ：2 7 6 - 2 6 8 3 姜冉，王马魁，张会萍等高压氧在常见神经疾病治疗中的应用脑与神经疾病杂志，2 0 0 7 ， 1 5 ( 6 ) ：4 6 9 - 4 7 1 4 1e a c hR M ，R e e sP J ，W i l m s h u r s tP A B Co fo x y g e n ：H y p e r b a r i co x y g e nt h e r a p y B M J ，19 9 8 ，31 7 ： l l 们 5 B u m sJ B a s i cm

9、 e c h a n i s m so fh y p e r b a r i co x y g e ni nt h et r e a t m e n to fi s c h e m i a r e p e r f u s i o ni n j u r y I r a A n e s t h e s i o lC l i n ，2 0 0 0 ，3 8 ：1 0 1 - 1 0 9 6 C h a n gY H ，C h e nP L ，T a iM C ，e ta 1 H y p e r b a r i co x y g e nt h e m p ya m e l i o r a t e st

10、 h eb l o o d - r e t i n a lb a r r i e r R 4 高压氧预处理对大鼠视神经不完全损伤的保护效应及其机制研究 b r e a k d o w ni n d i a b c t i cr e t i n o p a t h y C l i nE x p e r i m e n tO p h t h a l m o l ，2 0 0 6 ，3 4 ：5 8 4 9 7 L e a c hR M , R e e sP J ，W i l m s h u r s tP A B Co f o x y g e n ：H y p e r b a r i co x y

11、g e nt h e r a p y B M J , 1 9 9 8 ，3 1 7 ： 1 1 4 0 - 3 8 S c h m e t t e r e rL ，F i n d lO ，S t r e n nKe ta 1 R o l eo f N Oi nt h e a n dc 0 2r e s p o n s i v e n e s so f c e r e b r a la n d o c u l a rc i r c u l a t i o ni nh u m a n s A mJP h y s i o lR e g u lI n t e g rC o m pP h y s i o

12、 l ，1 9 9 7 ，2 7 3 ：R 2 0 0 5 - 2 9 T h o mS l LB h o p a l eV ，F i s h e rD ，e ta 1 S t i m u l a t i o no fn i t r i co x i d es y n t h e s i si nc e r e b r a lc o r t e xd u et o e l e v a t e dp a r t i a lp r e s s u r e so fo x y g e n , 2 0 01 ，3 2 ：4 9 0 - 3 1 0 S a k o d aM ，U e n oS ，K i

13、 h a r al ( e ta i Ap o t e n t i a lr o l c I o f h y p e r b a r i co x y g e ne x p o s u r et h r o u g h i n t e s t i n a ln u c l e a rf a c t o r - k a p p a B C r i tC a r eM e d ，2 0 0 0 ，3 2 ：17 2 2 - 9 11 S e nC KK h a n n aS ，G o r d i l l oG ，e ta 1 O x y g e n o x i d a n t s ，a n da

14、n t i o x i d a n t si nw o u n dh e a l i n g ：a n e m e r g i n gp a r M i g m A n nN Y A c a dS c i ，2 0 0 2 ，9 5 7 ：2 3 9 - 4 9 1 2 E d r e m i t l i o g l uM ，K i l i cD ，O t e rS ，e ta 1 T h ee f f e c to f h y p e r b a r i co x y g e nt r e m m e mo nt h er e n a l f u n c t i o n si ns e p

15、t i cr a t s ：r e l a t i o nt oo x i d a t i v ed a m a g e S u r gT o d a y , 2 0 0 5 ，3 5 ：6 5 3 - 6 6 1 1 3 D i m o v aE Y ，S a m o y l e n k oA ，K i e t z r n a n nT O x i d a t i v es t r e s sa n dh y p o x i a ：i m p l i c a t i o n sf o r p l a s m i n o g e na c t i v a t o ri n h i b i t

16、o r - Ie x p r e s s i o n A n t i o x i dR e d o xS i g n a l ，2 0 0 4 ，6 ：7 7 7 9 1 1 4 A m b o n iW A ，R o t hA C ，R u s s e l lR C ，e ta 1 M o r p h o l o g i ca n a l y s i so f t h em i c r o c i r c u l a t i o nd u r i n g r e p e r f u s i o no fi s c h e m i cs k e l e t a lm u s c l ea n dt h ee f f e c to fh y p e r b a r i co x y g e n P l a s tR e c o n s t rS u r g 1 9 9 3 ，9 1 ：1 1 1 0