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1、上海交通大学 硕士学位论文 高剂量辛伐他汀对ACS合并2-DM疗效的观察 姓名：钱俊 申请学位级别：硕士 专业：内科（心血管病） 指导教师：张亚臣 20080501 5 高剂量辛伐他汀对 ACS 合并 2-DM 疗效的观察 摘要 高剂量辛伐他汀对 ACS 合并 2-DM 疗效的观察 摘要 【目的【目的】探讨高剂量辛伐他汀对急性冠脉综合征(ACS)合并 2 型糖尿病 （2-DM）患者血清 c 反应蛋白(CRP)、尿酸(UA)/血脂水平及颈动脉斑块 的影响。 【方法【方法】将 103 例 ACS 合并 2-DM 患者随机分为他汀治疗 A 组(辛伐他汀 40mg/d， n=34)、 他汀治疗 B 组
2、(辛伐他汀 20mg/d， n=41)和常规治疗组(不 服用任何调脂药物，n=29)；于发病 48 h 内、治疗 2 周后、治疗 3 月后 分别测定血清血清 c 反应蛋白(CRP)、尿酸(UA)及血脂水平；于入院后、 治疗 3 月后分别高频超声检测颈动脉，记录颈动脉内膜中层厚度(IMT)、 粥样硬化斑块积分(As)。 【结果【结果】经治疗后，辛伐他汀 A 组和 B 组的 CRP、UA、总胆固醇(TC)、 低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、甘油三酯(TG)水平均显著下降，高密度脂 蛋白胆固醇(HDL-C)水平明显升高， 辛伐他汀 A 组 CRP 及血脂水平下降幅 度更加明显；口服辛伐他汀 2Om
3、g/d、40 mg/d 均能明显消退颈动脉粥样 硬化斑块，两组治疗前后比较差异均有统计学意义(P005)。 3观察指标及方法3观察指标及方法 入选患者在治疗前、治疗 2 周后及治疗 3 月后清晨采静脉血检 测 CRP、UA、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度 脂蛋白胆固醇(HDL-C)。同时测定血糖、肝肾功能、心肌酶、白细胞等生化、生理指 标。CRP 测定：以全自动生化分析仪 B.NIO0 测定，用免疫散射比浊法测定血清中 hs-CRP 含量，试剂盒由德国 DADE-BEHRING 提供。hs-CRP 正常值为 03mg/L。于入 院后、治疗 3 月后
4、分别高频超声检测颈动脉，记录颈动脉内膜中层厚度(IMT)、粥样 硬化斑块积分。超声检查采用 LOGIG500 型超声仪，探头频率 7MHz，分别检测颈总动 脉、颈总动脉分叉处和颈内动脉。观察动脉内径、动脉内膜中膜厚度(intima-media thickness，IMT)及有无动脉粥样斑块形成或狭窄，并记录斑块数目及测量粥样硬化 斑块积分(As 积分)4。沿血管走向做纵切扫查，从内膜面向管腔内突出斑块的长径 和宽径分别相加取平均值。治疗前后由专人操作，同一仪器，同一频率。As 积分， 即超声表现正常，内膜、中膜、外膜三条超声线清晰，至少 3cm 完整无中断，积 2 分；内、中膜粗糙且 IMT1
5、.0mm，积 4 分；有斑块，无血流动力学紊乱，IMT2.0mm， 积 6 分；狭窄性斑块，血管壁增厚回声增强，多普勒显示血流受阻，积 8 分。颈动 4 脉 IMT 测量：横纵向观察颈总动脉，颈总动脉后壁纵向超声显象可表现为由相对较 低回声分隔的两条平行亮线，即“双线型”图象。内线为内膜与管腔的分界线，外 线为中外膜分界线， 其问距离为 IMT。 颈动脉窦以下 1 cm 处的图象， 其测量 5 次 IMT， 取左右两侧测量的 1O 次值的平均值即为平均颈总动脉 IMT。 将 IMT 在 0.81.2mm 定 义为内膜增厚，IMT1.3mm 定义为斑块。 4统计学方法4统计学方法 所有数据采用
6、SAS6.2 统计软件包进行处理。主要统计指标均进行 正态性检验，正态分布的各统计指标以均数标准差表示；三组间比较采用 Oneway ANOVA 检验，用直线相关分析法分析相关指标间相关性，双侧 P0.05） 。治疗 3 月后，与常规治疗组比较，他汀治疗 A 组和 B 组 TG、TC、LDL-c 均有显著下降（P0.05） 。治疗后 3 月两组 IMT、As 积分均较入院时明显下降（P0.05） 。 7 表 5 患者颈动脉超声评价 他汀治疗 A 组 他汀治疗 B 组 入院时 3 月后 入院时 3 月后 IMT(mm) 1.190.09 0.950.071.210.10 0.970.09 斑块长
7、径(mm) 3.261.14 1.981.38 3.191.28 2.021.13 斑块数 61 43 79 50 As 积分 4.311.27 3.151.304.331.31 3.191.35 与比较，P0.05；与比较，P0.05；与比较，P0.05；与比较，P0.05） 。 表 6 治疗前后肝肾功能指标变化(mmol/L) 他汀治疗 A 组 他汀治疗 B 组 入院时 3 月后 入院时 3 月后 ALT 22.6512.81 218811.5921.7912.13 21.1414.40 AST 28.3515.65 30.9310.4027.5613.09 27.3211.88 Cr 1
8、03.4434.13107.7431.30101.3542.30 99.9839.52 8 讨论 讨论 急性冠脉综合征（ACS）是一组由急性心肌缺血引起的临床综合征，包括急性心 肌梗死 （AMI） 及不稳定型心绞痛 （UA） ， 其中 AMI 又分为 ST 段抬高的心肌梗死 （STEMI） 及非 ST 段抬高的心肌梗死（NSTEMI） 。血小板的激活在 ACS 的发生中起着重要作用。 急性冠状动脉综合征(Acute Coronary Syndrome, ACS) 是以冠状动脉粥样硬化斑块 破裂(rupture)或糜烂(erosion)，继发完全或不完全闭塞性血栓形成为病理基础的 一组临床综合征
9、，它是包括不稳定心绞痛，非 Q 波心肌梗死和 Q 波心肌梗死的一系 列临床病征。长期的临床实践中发现，许多患者的临床症状各异，其冠状动脉却具 有非常相似的病理生理改变，即冠状动脉粥样硬化斑块由稳定转为不稳定，继而破 裂导致血栓形成。 大规模流行病学调查发现高脂血症是动脉粥样硬化的重要危险因素。目前国内 外学者认为脂质代谢紊乱有可能是糖尿病及其并发症的原发性病理生理变化1。大 小血管损害是糖尿病的重要并发症。在糖尿病患者中颈动脉粥样硬化的发生率非常 高，达70%-80%2。其最直接的后果就是引起动脉、特别是冠状动脉粥样硬化，粥 样斑块形成，从而导致冠脉血供的障碍，严重时由于斑块破裂致冠脉血栓形成
10、，发 生ACS。冠状动脉粥样硬化在冠心病的发生发展中起着重要的作用。动脉粥样硬化是 在多种致病因素的作用下，动脉壁尤其是内-中膜发生脂质，复合碳水化合物和血液 成分的灶状沉积，平滑肌细胞增生和胶原纤维增多，同时伴有坏死及钙化等一系列 病理改变。动脉硬化早期的病理改变主要累及动脉的内膜，表现为IMT的改变而不是 管腔的狭窄。近年来研究表明，血管壁内-中膜增厚是动脉粥样硬化的早期标志3。 IMT增厚的改变早于斑块的发生，并可反映动脉粥样硬化病变的程度4。颈动脉粥 样硬化作为全身性粥样硬化的一个表现，可间接反映冠状动脉病变的程度和范围， 与冠心病发生及严重程度密切相关5。血管疾病可作为可靠预测冠心病
11、的因子。国 内外研究表明：颈动脉粥样硬化斑块的形成与冠状动脉粥样硬化的病变是平行的， 颈动脉内膜中层厚度与冠心病的发生及严重程度呈正相关6。Holaj7的研究也指 出，颈动脉斑块的出现和冠状动脉硬化导致冠脉病变数目之间有肯定的关系，因而 9 认为颈动脉斑块的出现和临床出现的体表血管疾病可作为可靠预测冠心病的因子。 由此看出，颈动脉硬化与冠状动脉粥样硬化有许多共同的危险因素，如：年龄、性 别、吸烟、高血压、糖尿病、血脂异常等；在解剖结构上，颈动脉与冠状动脉相似 的特点，二者均为平滑肌动脉，且在动脉粥样硬化的发病机制上是一致的8。颈动 脉硬化与冠状动脉硬化存在良好的相关性。 炎症是动脉粥样硬化发生
12、和发展的一个重要组成部分。 炎症和 2 型糖尿病也有非 常密切的关系：炎症导致 IR 的分子机制是近几年研究的热点 。生理情况下，胰岛 素与胰岛素受体结合后，胰岛素受体磷酸化导致胰岛素受体底物的酪氨酸磷酸化， 随后激活其下游底物，将胰岛素信号转导至效应器。炎症因子激活的一系列激酶也 可以使胰岛素受体底物发生磷酸化，但是作用部位在酪氨酸附近的丝氨酸或苏氨酸 上，一旦丝氨酸或苏氨酸磷酸化就会干扰酪氨酸的磷酸化，导致胰岛素受体底物和 胰岛素受体的结合松散以及激活下游底物磷脂酰肌醇-3-激酶的能力下降，从而减弱 了胰岛素信号转导，引起 IR，导致糖尿病的发生。近年来不少新的炎症指标不断应 用于临床，但
13、用来预测和诊断急性心肌梗死(AMI)均不满意。C 反应蛋白(CRP)作为炎 症的一种重要的标志物， 是一种反映炎症敏感指标蛋白。 CRP 是一种急性期反应蛋白， 在动脉粥样硬化的发生、发展中的作用已十分肯定，大量的研究已证实其与心血管 疾病密切相关。其浓度的升高是冠心病患者发生急性冠脉事件的独立危险因子9。 CRP 可激活补体，如募集单核细胞，诱导单核细胞产生组织因子，降低内皮细胞血管 活性物质的反应性，减少内皮型一氧化氮合酶(eNOS)的表达和一氧化氮(NO)的产生， 诱导血浆纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)产生和 PAI-1mRNA 表达， 促使 LDL-胆固醇 氧化和巨噬细胞摄取
14、oxLDL。CRP 不仅是炎症因子，还是炎症反应标志物，可以预测 冠状动脉病变程度 。动脉粥样硬化形成的过程中均可见 CRP 水平升高，血浆 CRP 水 平升高提示有心血管事件发生的可能。 有研究结果10显示 l6 合并大血管病变的患 者 CRP 水平明显高于单纯患者，并且独立于胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、 甘油三酯和体重指数(BMI)。 血尿酸(UA)水平增高与心脑血管疾病及糖尿病的关系密切11。 胰岛素能够促进 肾脏对 UA 的重吸收；糖尿病患者存在胰岛素抵抗，高胰岛素血症会使肾脏排泄 UA 10 减少，血 UA 升高12。研究表明，尿酸的升高可能通过下述过程起危害作用：首先 促进
15、低密度脂蛋白胆固醇的氧化和脂质的过氧化；其次伴随氧自由基生成增加并参 与炎症反应，后者在动脉粥样硬化形成过程中起关键性作用；同时尿酸促进血小板 聚集、黏附性增加，致使 ACS 患者冠脉血栓的形成12。尿酸为体内嘌呤类物质的 最终产物，高尿酸血症增加冠心病危险性的可能机制是：尿酸盐结晶可以沉积在血 管壁，损伤血管内膜，增加血小板聚集，还可以激活血小板和凝血过程，促进血栓 形成。而且尿酸激活血小板，使 5-羟色胺、ADP 等血管活性物质释放增多，破坏血 管内质细胞而加速脂质沉积，同时可促进 LDL 的氧化和脂质的过氧化，并使氧自由 基产生增加，使血小板黏附增加相关联，而且加速动脉粥样硬化的形成。另
16、发现高 尿酸血症与循环内素浓度增加有关，而且主要位于心血管系统的血管壁，特别是内 皮产生尿酸而尿酸结晶可以衍生炎症反应，而炎症对动脉粥样硬化形成起重要作用。 同时，动脉硬化引起肾小动脉硬化，使尿酸清除率下降，血中尿酸增高。此外，高 尿酸血症也是胰岛素抵抗综合征的一个指标，常合并高血压、高胰岛素血症和甘油 三脂代谢紊乱， 而胰岛素抵抗是冠心病已明确的独立危险因素之一。 意大利的 Gubbin 群体研究则表明了尿酸与冠心病和心血管事件发生率的关系，结论为尿酸水平升高 与冠心病心血管事件发生存在独立而显著的相关性13。 辛伐他汀是由土曲原酶酵解产物合成的羟甲戊二酰酶 A(HMG-CoA)还原酶抑制 剂。药物本身无活性，作用机制是其水解产物在肝内通过竞争性抑制胆固醇合成过 程中的限速 HMG-CoA 还原酶，使胆固醇的合成减少及低密度脂蛋白受体合成增加， 从而使血胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平显著低，达到调节血脂异常。故被推荐 用于低密度
