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1、IgA肾病的治疗 KDIGO临床指南解读,东南大学肾脏病研究所 东南大学中大医院肾科 刘必成 刘 宏,内容提要,IgA肾病概述 指南解读 小结,IgA肾病,IgA或以IgA为主的免疫球蛋白弥漫沉积在肾小球系膜区及毛细血管袢引起的一系列临床症状及病理改变 分类 原发性IgA肾病 继发性IgA肾病,发病概况,全球最常见的原发性肾小球疾病 可能发生在任何年龄段，但临床发生多见于20-30岁 IgA 肾病已经成为引起ESRD的常见病因之一 ,约15%40%的IgA肾病成人患者在10年后会进展成终末期肾病,DAmico G. Q J Med, 1987, 64: 709-727,IgA肾病发生率的流行病
2、学数据,IgA肾病的发病机制,免疫复合物介导 糖基化缺陷的IgA1和及其诱发的针对性的自身抗体在IgA肾病发病机制中的关键作用 遗传因素,IgA免疫复合物形成的两次突变假说,Barratt J. Semin Nephrol, 2011, 31: 349-360,Barratt J. Semin Nephrol, 2011, 31: 349-360,IgA肾病肾小球、肾小管间质损伤的路径,IgA肾病的病理改变,改变多样化，可有各种类型肾小球疾病的病理改变 肾小球固有细胞的改变 各种炎性细胞的浸润 新月体形成,轻微病变+球囊腔扩大,节段系膜细胞和基质增生,球囊粘连,节段硬化,弥漫系膜细胞和基质增生
3、伴节段硬化,球性硬化,PASX200,细胞新月体形成,细胞纤维新月体形成,纤维新月体形成,基底膜增厚,PASX200,IgA肾病的临床表现,反复肉眼血尿 大量蛋白尿 无症状尿检异常 血管炎 高血压 慢性肾功能不全,黎磊石 等.肾脏病与透析肾移植杂志, 2004, 13: 253-255,影响IgA肾病预后的因素,大量蛋白尿 伴有高血压 确诊时已有肾功能损害 肾脏病理显示有肾小球硬化、新月体形成(30%50%)、间质纤维化和血管硬化,DAmico G. Semin Nephrol. 2004; 24:179-196,Kidney Disease Improving Global Outcomes
4、,改善全球肾脏疾病预后,KDIGO,指南1：初始评价，包括评估进展性IgA肾病的危险因素,所有经肾活检证实的IgA肾病均应排除继发性因素（未分级）,通过评价起始和随访过程中蛋白尿、血压和eGFR评估所有病人疾病进展的危险因素（未分级）,指南1：初始评价，包括评估进展性IgA肾病的危险因素,蛋白尿是决定IgA肾病预后的关键因素,Reich HN, et al. J Am Soc Nephrol 2007, 18: 3177-83,蛋白尿g/d 6个月测定的均值,肾脏存活率,随访期间蛋白尿和MAP以及GFR减少之间的关系,Proteinuria group: 1, 3g/24h,Reich HN,
5、 et al. J Am Soc Nephrol 2007, 18: 3177-83,病理损伤特点可能有助于疾病的预后分级（未分级）,指南1：初始评价，包括评估进展性IgA肾病的危险因素,目前关于肾活检组织病理表现与预后不良之间关联的循证证据不足，已提出的病理指标包括：系膜细胞和毛细血管内增生，广泛的新月体形成，局灶节段性或全球性肾小球硬化，肾小管萎缩和间质纤维化,IgA肾病的临床病理分级方法,Hass分类法 WHO：IgA肾病肾损害分级法 Lee氏分级法 牛津分型,IgA肾病牛津分型,基本预后数据： 系膜细胞增殖积分0.5或0.5的肾小球 （M 0/1） 毛细血管内皮增殖无或有 （E 0/1
6、） 局灶硬化/粘连无或有 （S 0/1） 肾小管萎缩/间质纤维化25%，2650%，或50% （T 0/1/2） 其他资料： 肾小球总数 伴毛细血管内皮增殖的肾小球数 毛细血管外增殖 全球硬化 局灶性肾小球硬化,Roberts IS, et al. Kidney Int 2009 Cattran DS, et al. Kidney Int 2009,IgA肾病的临床和组织学预后因子,指南2：降蛋白尿和降血压治疗,当蛋白尿1 g/d时，推荐长期使用ACEI或ARB治疗（1B） 如蛋白尿在0.5-1 g/d （儿童在0.5-1 g/d/1.73m2），建议使用ACEI或ARB治疗（2D）,指南2：
7、降蛋白尿和降血压治疗,建议ACEI或ARB剂量可逐渐增加到可耐受剂量，以控制蛋白尿1 g/d时，血压应该控制在125/75 mmHg（未分级）。,ACEI治疗儿童与年轻人IgA肾病,66例患者，935岁，尿蛋白1 50 ml/min/1.73m2，终点：Ccr降低30%或 蛋白尿增加3.5 g/d,Coppo R, J Am Soc Nephrol 2007; 18: 1880,（贝那普利）,ACEI/ARB对IgA肾病患者肾功能影响的荟萃分析,Cheng J, et al. Int J Clin Pract, 2009, 63: 880-8,Cheng J, et al. Int J Cli
8、n Pract, 2009, 63: 880-8,ACEI/ARB对IgA肾病患者蛋白尿影响的荟萃分析,指南3：糖皮质激素,建议经过36月优化支持治疗（包括使用ACEI/ARB和血压控制治疗）后，尿蛋白仍持续1 g/d，且GFR50 ml/min的患者，接受6个月的糖皮质激素治疗（2C）,激素治疗IgA肾病的荟萃分析,Lv J, et al. J Am Soc Nephrol, 2012. Epub ahead of print,激素+雷米普利治疗伴蛋白尿的IgA肾病 随机对照临床研究,入选标准 IgA肾病，中度组织损伤（G2） 蛋白尿1g/d eGFR50ml/min,雷米普利（n=49）
9、血压靶目标120/80mmHg 蛋白尿靶目标1g/d 雷米普利起始剂量2.5mg/d，每月增加1.25mg/d，直至蛋白尿降至1g/d 激素+雷米普利（n=48） 等量的雷米普利 加上口服强的松6个月 起始剂量1mg/kg/d，2个月后每月减少0.2mg/kg/d,Manno C, et al. NDT 2009, 24: 3694,雷米普利,激素 + 雷米普利,-6.17,-0.56,0 -2 -4 -6 -8,平均年GFR下降（ml/min）,西拉普利+激素与单用西拉普利 治疗IgA肾病,西拉普利（n=30） 起始剂量2.5mg/d 逐步增加剂量1.25mg/次直至5mg/d 血压靶目标1
10、25/75mmHg 激素+西拉普利（n=33） 等量西拉普利 加口服强的松68个月 起始0.81mg/kg/d，2个月 每两周减少510mg,病人：IgA肾病，蛋白尿15 g/d，eGFR30ml/min 设计：前瞻性、随机、开放,Lv J, et al. Am J Kidney Dis 2009, 53: 26,骁悉治疗IgA肾病,Maes B et al, Kidney Int 2004,Frish G et al, NDT 2005,Tang S et al, Kidney Int 2005,Chen X et al, Zhonghua Yi Xue Za Zhi 2005,指南5：其他
11、治疗,推荐使用鱼油治疗IgA肾病（2D） 有一些质量不高的证据建议应用鱼油治疗IgAN，但RCT研究未能得出鱼油对IgA肾病有益的结论。但考虑到鱼油对心血管疾病有好处，所以鱼油治疗是安全的,Strippoli GF, et al. Am J Kidney Dis. 2003. 41: 1129-39,指南5：其他治疗,不建议应用抗血小板药物治疗IgA肾病（2C） 现有研究缺陷 自身对照的质量较低 未评估肾脏存活率 长期随访可能出现不一致结果 患者同时应用其他药物，抗血小板药物的作用不能从中区分出,指南5：其他治疗,不建议对IgA肾病患者实施扁桃体切除术（2C） 无RCT研究证实 回顾性研究结论
12、不一致 伴有其他免疫抑制治疗,指南6：不典型IgA肾病,MCD合并IgA沉积 对于肾病综合征病理表现为MCD伴系膜区IgA沉积的患者，治疗方案类似于MCD肾病综合征治疗（2B） 该类患者蛋白尿、肾功能及临床预后与微小病变无明显差异,Tsukada M, et al. Nihon Jinzo Gakkai Shi. 2003, 45: 681-8.,指南6：不典型IgA肾病,肉眼血尿相关的AKI 如果肉眼血尿相关的AKI患者在5天内肾功能没有改善，应当接受重复肾活检（未分级） 对于发生AKI的IgA肾病患者，当肉眼血尿发作期肾活检证实为只是ATN和肾小管内红细胞管型，建议接受一般性的支持治疗（2
13、C）,影响IgA肾病肉眼血尿相关的AKI 肾功能恢复的危险因素分析,Gutierrez E, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2007. 2: 51-7.,指南6：不典型IgA肾病,新月体性IgA肾病 新月体性IgA肾病是指肾活检标本示新月体形成率超过50%、并伴有肾功能急剧恶化的IgA肾病（未分级） 建议对于急进性新月体性IgA肾病患者应用激素联合环磷酰胺治疗，治疗方案与ANCA相关血管炎类似（2D）,Tumlin JA, et al. Nephrol Dial Transplant. 2003, 18: 1321-9,未进入ESRD患者的比例,激素/环磷酰胺治疗新月体性IgA肾病,小 结,对伴有蛋白尿（1g/d）的IgA肾病患者长期用RAS阻断剂治疗 对经合理支持疗法（包括RAS阻断剂和控制血压）后蛋白尿仍持续1g/d、肾功能相对完好的患者给予6个月激素治疗,
