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1、1,周艳芳 病理生理学教研室,肝功能不全,hepatic insufficiency,感动中国-“暴走妈妈”陈玉蓉割肝救子,3月18日 “全国爱肝日” “人人参与，保肝护肝”,“人体化学工厂”,4,肝功能不全,肝功能不全 （概念、病因和发病机制）,肝性脑病 肝肾综合征,5,肝功能不全,概念,6,常见病因与分类,7,肝功能不全,8, 物质代谢, 屏障与免疫, 凝血和抗凝血功能,肝脏正常功能, 胆汁的生成与排泄, 生物转化（解毒与灭活）, 水电解质代谢,9,物质代谢障碍,-肝糖元储备明显减少 -肝糖元分解减少 （葡萄糖-6-磷酸酶活性降低） -胰岛素灭活减少,10,蛋白质代谢障碍,物质代谢障碍,低
2、蛋白血症,11,表 肝脏合成与分泌的主要蛋白质,12,蛋白质代谢障碍,物质代谢障碍,低蛋白血症,水肿、运输功能障碍,13,脂类代谢障碍,物质代谢障碍,脂类的消化、吸收、运输、 分解、合成障碍,14,胆汁分泌和排泄障碍,15,16,胆汁分泌和排泄障碍,高胆红素血症（黄疸）,肝内胆汁淤滞,17,图 黄疸发生机制,18,凝血功能障碍 出血倾向,凝血因子减少 抗凝物质减少 血小板异常 原发纤溶增强,19,生物转化障碍,药物代谢障碍,白蛋白减少，游离型药物增多,侧支循环建立,20,生物转化障碍,药物代谢障碍,解毒功能障碍,激素灭活功能障碍,胰岛素和胰高血糖素灭活减少,醛固酮和抗利尿激素灭活减少等,雌激素
3、灭活减少,21,表现为肝病患者手掌的大、小鱼际及手指掌面、手指基部呈现的粉红色(融合或未融合)胭脂样斑点，压之退色，久者可形成紫褐色。仔细观察可见许多星星点点扩张连成片的小动脉。,22,免疫功能障碍,肝Kupffer细胞功能异常 肝星形细胞功能异常 肝窦内皮细胞功能异常 肝脏相关淋巴细胞功能异常,23,肠源性内毒素血症的发生机制,24,水电解质代谢紊乱,肝性腹水,25,水电解质代谢紊乱,门脉高压使流体静压增高 血浆胶体渗透压降低 血管通透性增加 淋巴循环障碍 钠、水潴留,26,水电解质代谢紊乱,电解质代谢紊乱,低K+血症 低Na+血症 碱中毒,肝功能不全机制小结,病因,肝细胞 损害,肝非实质细
4、胞功能异常,肝脏细胞严重损害,肝功能不全,细胞因子网络激活,免疫反应、缺血缺氧、氧化应激,28,物质代谢,屏障与免疫,凝血和抗凝血功能,肝功能不全,胆汁的生成与排泄,生物转化,水电解质代谢,肝功能不全,肝功能不全 （概念、病因和发病机制）,肝性脑病 肝肾综合征,30,肝 性 脑 病,hepatic encephalopathy,概念、分类与分期 发病机制 影响因素 防治的病理生理基础,肝 性 脑 病,-继发于严重肝脏疾病的 神经精神综合征,肝性脑病,临床表现 -神经症状 -精神症状,神经症状 腱反射亢进 肌张力增高 扑翼样震颤,精神症状 性格行为改变 精 神 错 乱 昏 睡 昏 迷,昏睡（可唤
5、醒），反射机能亢进,昏迷（对各种刺激无反应）,34,心理智能检测-数字连接试验,35,分期 临床症状,（前驱期）,（昏迷前期）, （昏睡期）,（昏迷期）,感情淡漠，反应迟钝，睡眠节律倒置,行为异常，嗜睡，定向障碍，扑击样震颤,昏睡（可唤醒），反射机能亢进,昏迷（仅对疼痛刺激有反应）,分期,肝昏迷=肝性脑病？,分类,按病情经过,分类,按毒性物质来源,发病机制,肝物质代谢障碍 肝解毒功能障碍,严重肝病,脑病,脑组织的功能和代谢障碍,发病机制,严重肝病,脑病,慢性肝衰者多食含氨物脑病 80%肝性脑病患者血氨增高 多数患者降血氨处理可逆转病情 给动物注射大量铵盐脑病 狗门体分流术后喂肉脑病, 氨中毒学
6、说,依据：,42,氨中毒学说,43,氨的主要来源 肠道产氨, 氨中毒学说,44,NH3,蛋白质,尿 素,正常情况氨的生成,肠道,门静脉,45,氨的主要来源 肠道产氨 肾产氨, 氨中毒学说,46,肾小管上皮细胞泌氨,47,氨的主要来源 肠道产氨 肾产氨 其它组织器官产氨, 氨中毒学说,48, 在肝内合成尿素：主要去路,体内氨的清除, 氨中毒学说,49,NH3,蛋白质,尿 素,正常情况氨的清除,肠道,门静脉,50, 在肝内合成尿素：主要去路, 合成谷氨酸与谷氨酰胺,体内氨的清除,-酮戊二酸,NADH,NAD,NH3,51,体内氨的清除, 以铵盐形式随尿排出, 在肝内合成尿素：主要去路, 合成谷氨酸
7、与谷氨酰胺,正常: 氨生成氨清除, 血氨增高的原因,肝衰:, 氨中毒学说,氨产生过多的原因,-肠道产氨,-肌肉产氨,-肾脏产氨,见于： 消化吸收功能 肾功能障碍 上消化道出血,见于： 腺苷酸分解,见于： 呼吸性碱中毒 肾小管泌氢,氨清除减少的原因,是血氨水平升高的基本原因。,氨清除减少的原因,-肝鸟氨酸循环,氨合成尿素,氨清除减少的原因,-肝鸟氨酸循环,氨合成尿素,-侧支循环形成,氨绕过肝脏 进入体循环,57,尿素,AA,NH3,NH3,NH3,鸟AA,瓜AA,精AA,尿素,NH3 ,脑,体循环,肝,肠,侧支循环,其它组织产NH3,总结,思考：如何复制肝性脑病的动物模型？如何治疗？,氨对脑组织
8、的毒性作用,氨中毒学说,发病机制,NH3 + H+,NH4+,59,氨对脑组织的毒性作用,氨中毒学说,干扰脑组织的能量代谢,使脑内神经递质发生改变,对神经细胞膜的抑制作用,刺激大脑边缘系统,氨对脑组织的毒性作用, 氨中毒学说,干扰脑组织的能量代谢,脑能量来源： G的有氧代谢,草酰乙酸,琥珀酸,柠檬酸,-酮戊二酸,谷氨酸,NH3,ATP,NADH,NAD,NH3,丙酮酸,乙酰辅酶A,NH3,KGDH,丙酮酸脱氢酶,谷氨酰胺,氨对脑组织的毒性作用,干扰脑组织的能量代谢,乙酰辅酶A -酮戊二酸 NADH、ATP被消耗,脑 功 能 抑 制,氨对脑组织的毒性作用,使脑内神经递质发生改变,干扰脑组织的能量
9、代谢,乙酰胆碱,草酰乙酸,琥珀酸,柠檬酸,-酮戊二酸,谷氨酰胺,NH3,ATP,NADH,NAD,NH3,丙酮酸,乙酰辅酶A,乙酰胆碱,胆碱,NH3,NH3,谷氨酸,-氨基丁酸,-氨基丁酸,早期,晚期,KGDH,丙酮酸脱氢酶,脑功能 抑 制,氨,兴奋性递质,抑制性递质,氨对脑组织的毒性作用,使脑内神经递质发生改变,干扰脑组织的能量代谢,对神经细胞膜的抑制作用,氨,抑制钠泵 与K+竞争,钠钾分布异常,神经传 导障碍,氨对脑组织的毒性作用,使脑内神经递质发生改变,干扰脑组织的能量代谢,67,氨对脑组织的毒性作用,氨中毒学说,干扰脑组织的能量代谢,使脑内神经递质发生改变,对神经细胞膜的抑制作用,刺激
10、大脑边缘系统,尿素,AA,NH3,NH3,NH3,鸟AA,瓜AA,精AA,尿素,NH3 ,干扰能量代谢,改变神经递质,抑制神经细胞膜 刺激大脑边缘系统,脑,体循环,肝,肠,侧支循环,其它组织产NH3,总结,思考：如何复制肝性脑病的动物模型？如何治疗？,氨中毒学说的局限性, 肝性脑病患者有20%血氨正常, 有些患者恢复血氨至正常后， 昏迷等症状未相应好转, 暴发性肝炎者血氨与临床表现 无相关性，降氨治疗无效,假性神经递质学说,false neurotransmitter hypothesis,依据,暴发性肝衰,昏迷,左旋多巴,神志恢复,假性神经递质学说,严重肝病,脑病,假性神经递质在网状结构神经
11、突触部位堆积,神经冲动传递障碍,脑干网状结构与觉醒,化学结构与正常递质相似， 可取代正常递质，被肾上素能神经所摄取、贮存、释放，但无或只有 很弱的生物学作用的物质,假性神经递质(FNT),HO,HO,CHOHCH2NH2,HO,CHOHCH2NH2,HO,HO,CH2CH2NH2,去甲肾上腺素,多巴胺,羟苯乙醇胺,正常神经递质(NNT),假性神经递质(FNT),75,化学突触,肝功能衰竭时，网状结构中的正常神经递质为假性神经递质所取代，致使神经冲动传递发生障碍,次级神经元兴奋,真性神经递质,突触,次级神经元无法正常兴奋,假性神经递质竞争结合受体,突触,Nomal,Hepatic failure
12、,假性神经递质学说,发病机制,假性神经递质形成机制,78,正常神经递质的形成-儿茶酚胺类物质,多巴脱羧酶,羟化酶,蛋白质,肠道,肝脏,脑内,细菌分解,Aa,苯丙氨酸,苯乙胺,酪胺,酪氨酸,脱羧酶,脱羧酶,苯乙胺 酪 胺,单胺 氧化酶,分解,正常,单胺氧化酶,苯乙胺 酪 胺,单胺 氧化酶,分解,肝衰,血 NH3,侧枝循 环形成,NH3,肝衰,苯乙胺 酪 胺,单胺氧化酶,分解,苯乙胺 酪胺,苯 乙 醇 胺 羟苯乙醇胺,假性神经递质学说,发病机制,假性神经递质形成机制,肠道淤血，蛋白腐败分解增强 肝功能衰竭，解毒能力下降 侧支循环形成,蛋白质,肠道,肝脏,脑内,细菌分解,Aa,苯丙氨酸,苯乙胺,酪胺
13、,苯乙胺,酪胺,苯乙醇胺,羟苯乙醇胺,网状结构,锥体外系,昏迷,扑翼样震颤,酪氨酸,交感神经末梢,功能性肾衰,脱羧酶,脱羧酶,羟化酶,羟化酶,假性神经递质学说,发病机制,FNT引起脑病的机制,脑内FNT,取代NNT,神经冲动传导障碍,肝病患者死后脑组织中NE含量和 非肝病患者并无明显差异 人为使动物脑室内FNT及NE，动物活动状态并无明显变化,假性神经递质学说的局限性,血浆氨基酸失衡学说,发病机制,血浆氨基酸失衡学说,发病机制,依据,正常：支链aa / 芳香族aa3.03.5 （BCAA) (AAA),矫正后CNS功能改善,蛋白质分解产生，代谢主要在肝脏进行。（有毒）,支链氨基酸,食物提供，代
14、谢主要在骨骼肌进行。（无毒）,血浆氨基酸失衡机制,肝 功 能 衰 竭,胰高血糖素 ,胰岛素,血AAA,组织蛋白分解,组织利用BCAA,血BCAA,AAA转化,血氨,血浆氨基酸失衡学说,发病机制,氨基酸失衡引起脑病的机制,AAA,BCAA,血脑屏障,多巴,苯丙aa,酪aa,色aa,载 体,多巴胺,NE,多巴胺,NE,5-羟色胺,脱羧,血浆氨基酸失衡学说,发病机制,氨基酸失衡引起脑病的机制,FNT学说的补充和发展,FNT生成 NNT合成 两者综合作用,血浆氨基酸失衡学说局限性,肝病患者补充支链氨基酸，只能缓解部分患者症状，且不能改善存活率 肝病患者无论有无脑病，其脑脊液中5-HT的终产物含量无明显
15、差异 有人提出：BCAA/AAA比值不是肝脑的原因仅是肝损害的结果,96, -氨基丁酸学说(GABA学说),发病机制,GABA是抑制性神经递质，其作用是抑制突触传导 。,CNS源性:,肠源性：, -氨基丁酸学说(GABA学说),发病机制,以往观点：血和脑中GABA增加,肝不能清除肠源性GABA 血脑屏障通透性 GABA入脑,GABA对脑的抑制作用, -氨基丁酸学说(GABA学说),发病机制,GABA-A受体复合物与配体结合能力增强 氨增强GABA的摄入及释放 内源性GABA-A受体变构调节物质浓度增加,GABA-A能神经元抑制性活动增强,目前观点：, -氨基丁酸学说(GABA学说),发病机制,脑内GABA活动增强,突触后抑制 突触前
