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1、 71 2 骨髓 间充质干细胞移植治疗脑梗 死的研究进展 付佳， 南光贤( 吉林大学中日联谊医院神经内二科， 吉林长春1 3 0 0 3 3 ) 关键词】 骨髓间充质干细胞； 脑梗死； 细胞移植 ； 机制 社会经济的飞速发展使人们的生活方式及生活条件发生 了极大改变， 加之人口老龄化的逐年增长， 脑梗死已成为威胁 人类生命健康的危重疾病之一。目 前临床治疗脑梗死的方法 主要包括超早期溶栓治疗以及急性期的神经细胞保护治疗 ， 但由于严格的治疗时间窗、 治疗费用高等因素的制约， 使极少 数患者能接受溶栓治疗， 大部分患者均遗留了瘫痪等不同程 度且缺乏有效治疗手段的神经功能损害。干细胞移植的治疗 方
2、法一直是整个医学领域的研究热点， 它也被认为是治疗脑 梗死备受期待和极有前景的治疗方法。 干细胞移植治疗脑梗死不仅能减轻受损组织的变性和坏 死， 还能对缺血及受损组织进行结构和功能的修复。大量动 物实验已经证实了干细胞移植治疗脑梗死的有效性， 使干细 胞移植的临床应用成为可能。明确 B M S C s 治疗脑梗死的作 用机制是以后广泛临床应用的一个重要环节。 骨髓 间充质干细胞 ( B o n e m a r r o w me s e n e h y ma l s t e m e e U s ， B MS C s ) 是一类贴壁生长并可形成集落的成纤维细胞样非造 血多潜能干细胞” J ， 在骨
3、髓组织中含量最为丰富。与胚胎干 细胞和外周细胞相比 J ， 其具有以下优点： 来源广泛， 取材方 便； 较易分离及培养； 迁徙能力强， 能迅速实现体内外扩增， 具 有多向分化潜能； 可向神经细胞方向分化 ； 来 自于中胚层早期 细胞 ， 组织相融性好， 免疫原性弱； 可取 自自身骨髓， 作为细胞 移植供体对受损细胞和组织进行替代、 修复， 还可以避免组织 配型、 免疫排斥等问题 ， 具有较好安全性； 避免伦理学争议等。 近年来， B MS C s 移植治疗脑梗死逐渐成为脑血管病治疗领域 的研究热 点 J 。 B MS C s在体内如何转移分化以及其修复脑组织缺损的机 制现阶段知之甚少。动物实验
4、研究证实的 B MS C s 移植治疗 脑梗死的作用机制众多， 目前尚不能统一 ， 近些年的研究很多 都是为了揭示其作用机制而展开。短期内数量有限的 B MS C s 如何迁移至梗死区域， 能否分化成神经元或星形胶质细胞， 细 胞分化后能否重建神经 电位传导通路， 从而改善神经功能缺 失症状等问题， 目前认为有以下5种可能。 1 分化替代。 重建神经环路， 免疫调节， 促进宿主神经细胞存 活 骨髓间充质干细胞可能通过迁移至缺血坏死区， 分化成 可整合入宿主脑组织的神经细胞， 重新建立神经传导通路而 起到改善神经功能的作用。研究发现 B MS C s能抑制宿主 T 淋巴细胞、 自然杀伤细胞及树突
5、状细胞的增殖和活化 ， 借此 通讯作者： 南光贤 吉林 医学 2 0 1 3年 2月第 3 4卷第 4期 综 述 减弱宿主的特异及非特异性免疫反应 ， B MS C s的免疫调节作 用使其较少受到免疫排斥反应。翁金森等通过研究 B MS C s 移植对脑缺血大鼠脑组织突触素( S y n a p t o p h y s i n ) m R N A的表 达以及神经功能恢复的影响 J ， 证实了 B MS C s 移植能促进缺 血组织中突触素的生成， 从而推测 B MS C s 移植改善神经功能 与其促进缺血脑组织生成突触素有关。张小乔等在电镜下观 察发现 J ， 移植后的 B MS C s 与其
6、周围神经元形成“ 突触样” 结 构 ， 但此结构是否具有正常成熟突触的功能及在神经通路重 建中能否发挥作用还不清楚。Z h a o等研究发现， 移植后 的 B M S C s 形态依然保持球形 ， 因此不能形成突触联系。许多 学者也认为， 由经诱导分化的 B MS C s 完全取代受损、 坏死组 织 ， 重建神经通路是相当困难的， 目前缺乏有效证据表明其能 与宿主神经细胞建立功能上的联系， 故这一机制仍需进一步 研究 与证实 。 2 分泌及促进宿主神经营养因子的表达 C h e n等发现用大鼠缺血脑组织提取物培养人骨髓间充 质干细胞， 能促进其分泌神经营养因子 】 ， 提示脑缺血后发生 的微环
7、境改变可能与 B M S C s 移植的治疗作用有关。进一步 研究发现， 神经生长因子( N G F ) 、 神经胶质细胞源性神经营养 因子( G D N F ) 、 脑源性神经营养因子 ( B D N F ) 、 肝细胞生长因 子( H G F ) 、 基质细胞衍生因子 一1 ( S D F1 ) 和血管内皮生长 因子( V E G F ) 等细胞因子对干细胞具有营养、 支持、 促进增殖、 迁移和分化的作用 J 。有研究证实， 移植 B M S C s 7天后” ， 可 使大鼠大脑中动脉缺血模型( Mi d d l e c e r e b r a l a r t e r y o c c l
8、u s i o n ， MC A O ) 的脑梗死面积显著减小， 抑制梗死周边区域神经细胞 的凋亡， 促进神经营养因子 血管生长因子等的表达， 增加梗 死周边缺血区域血管密度， 使神经功能明显改善。D e n g 等将 B MS C s 通过静脉途径移植到 M C A O大鼠 ， 结果显示： 神经 细胞增殖， 缺血区域细胞凋亡显著减少， V E G F水平明显增高 ， 神经功能得到明显改善。如果将这类细胞因子与干细胞联合 移植， 或用这些细胞因子预处理干细胞后再行移植， 将大大提 升移植的治疗效果。 3 向脑缺血区迁移。 促进缺血半暗带的血管新生 S h e n等实验证实 ， 骨髓问充质干细胞
9、移植组的血管密 度和周径都有所提高。陈志聪等研究证实 ， B MS C s 移植可 使 MC A O大鼠缺血周边脑组织有促进血管生长作用的酪氨酸 激酶受体 一 2 ( T i e 一 2 ) 和促血管生成素 一1 ( A n g 一1 ) 表达水平 持续增高至移植后2周， 而具有 A n g一1 拮抗作用的促血管生 成素 一2 ( A n g一2 ) 的表达水平则无明显变化， 据此说明 B M- 吉林 医学 2 0 1 3年 2月第 3 4卷第 4期 S C s 移植能促进缺血恢复期的血管生成与稳定。T a k a h a s h i 等 将间充质干细胞经静脉途径输入脑梗死鼠体内_ l ， 结
10、果显示 干细胞治疗组的缺血周边区域脑组织中新生毛细血管数量较 对照组明显增多， 且干细胞治疗组缺血周边区的内源性血管 内皮生长因子分泌明显增多 ， 其受体 2的活性也相对增强。 N o t c h 信号通路是体内与促进细胞增殖分化、 血管形成密切相 关的通路， 吕世刚等将 N o t c h 信号通路中重要的受体 N o t c h一1 与血管内皮特异性标志因子进行了双重免疫荧光染色l l ， 结果显示， 移植 B M S C s 7天后梗死侧脑皮质内 N o t c h 一 1 表达 水平显著上调， 且大多数新生毛细血管 N o t c h一1 表达阳性 ， 而 单纯缺血组和空白对照组细胞均
11、少有 N o t c h一1 阳性表达。这 表明 B M S C s 移植可使缺血脑皮质区 N o t c h信号通路活性增 高， 上调新生微血管 N o t c h 信号通路活性及促进脑微血管的形 成。以上研究均提示骨髓间充质干细胞可以促进缺血区的血 管新生， 改善局部血流， 从而促进神经功能恢复。 4 减少细胞凋亡。 激活细胞 自我修复， 促进内源性细胞增殖 脑缺血时B M S C s 可激活神经系统内尚未激活的神经元， 从而促进神经功能恢复。K o l f 等研究发现， B MS C s 可促进神 经细胞的自我修复 。B细胞淋巴瘤 白血病 一 2 ( B c e l l l y m p
12、h o m a l e u k e roi a 一 2 ) 即 B e 1 2 ， 是一种凋亡抑制基因， B c l 一 2 基因表达参与并逆转了迟发性神经元凋亡， 被认为具有保护 神经细胞的功能。冯念苹等通过动物实验证实 ， 干细胞移 植组 B c l 一 2 mR N A相对含量增高， 推断 B M S C s 可能通过上调 B c l 一 2水平使细胞凋亡减少， 从而促进脑缺血再灌注损伤后 神经功能的恢复。凋亡相关蛋白C a s p a s e一3是 C a s p a s e 级联 “ 瀑布” 下游最关键的凋亡执行蛋白酶。在各种因素启动的凋 亡程序中起最后枢纽作用 引。郑海洪等研究发现
13、 B MS C s能 抑制调亡基因 C a s p a s e 一 3的表达 ， 提示B MS C s 可能通过调 控调亡基因来减少细胞凋亡 ， 这可能是其保护受损神经细胞， 促进神经功能恢复的机制之一。 5 促进轴突和髓鞘的再生 中枢神经系统再生困难的原因， 一是由于其本身再生能 力有限； 再者是由于微环境起了阻碍和抑制神经再生的作用。 N o g o A是 N o g o 基因编码的蛋白之一， 是重要的髓鞘源性轴 突再生抑制蛋白， 参与了中枢神经系统损伤发生发展的全过 程 。郝光等发现 ， B MS C s 移植后， 脑损伤区周边组织中 N o g o A mR N A和 N o g oA
14、蛋白的表达水平均显著降低 ， 提示 B MS C s 移植对 N o g oA表达存在抑制作用。因此 ， B M S C s 移植治疗促进神经功能恢复的作用机制可能与下调 N o g o A的表达水平有关。神经组织特异性磷酸蛋白( G A P一4 3 ) 是神经元轴突生长发育的分子标记物。张琳等观察到 B MS C s 移植后梗死区 G A P一 4 3 阳性细胞数显著增多 J ， 得出了 B M S C s 脑内移植可促进梗死面积的修复及通过促进 G AP 一 4 3的 表达而抑制神经元凋亡， 促进细胞可塑性的结论。 骨髓间充质干细胞向神经细胞分化的潜能及移植后对实 验动物缺血性脑损伤功能的
15、改善作用已逐渐得到人们的认 71 3 可 ， 其广泛的临床应用前景为人类 的神经系统疾病尤其是脑 缺血性疾病的治疗提供了一条新的途径。但其作用机制尚未 完全揭示， 仍有许多问题亟待解决， 如移植适应症的确定、 移 植的细胞数量及次数、 移植途径、 移植时机以及移植后的安全 问题等。解决这些问题和真正实现细胞移植治疗的临床应用 还需坚持不懈的钻研与探索。 6 参考文献 1 P a s q u i n e l l i G， T a z z a r i P ， R i c c i F， e t a1 U h r a s t r u c t u r a l c h a r a c t c r i s
16、t i c s o f h u m a n me s e n c h y ma l s t r o ma l( s t e m)c e n s d e r i v e d f r o m b o n e m a r r o w a n d t e r m p l a c e n t a J U l t r a s t r u c t P a t h o l ， 2 0 0 7， 3 1 ( 1 ) ： 2 3 2 S c h m a l H， N i e me y e r P ， R o e s s l e i n M， e t a1 C o m p a r i s o n o f c e l l u l a r f u n c t i o n a l i t y of h u ma n me s e n c h y mal s t roma l c e H s an d P B MC J C y
