前列腺增生药物治疗

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1、前列腺增生的药物治疗,前列腺的组织构成,上皮细胞 干细胞、基底细胞、 一过性增殖细胞、神经内分泌细胞， 以及最终分化完全的表面分泌上皮细胞 间质细胞 结缔组织细胞、平滑肌细胞、成胶原细胞,前列腺的组织构成,前列腺的各种细胞成分都有正常的老化、复制和凋亡过程。 这种正常的生理过程一旦出现调节异常则会出现组织增生和新生物出现。,前列腺生长的内分泌调控,雄激素、双氢睾酮、 雌激素、催乳素，以及 生长因子对前列腺的生 长都起着调节作用。,前列腺增生的发病机理,雄激素和双氢睾酮。 雄激素是调控前列腺生长的最重要激素。 前列腺是终生保持着对雄激素的反应而维持其生长的器官。 在前列腺组织内雄激素需转化为双氢

2、睾酮才能发挥作用。 前列腺的生长依赖于II型5还原酶的存在。,前列腺增生的发病机理,雌激素和雄激素协同作用。 单独雄激素作用不能刺激前列腺的生长。 雄激素和雌激素联合作用可以刺激前列腺的生长。 雌激素是前列腺纤维基质生长的刺激因子。 雌激素可刺激脑垂体释放催乳素，进而诱导前列腺增生。 雌激素可诱发产生并增加前列腺的雄激素受体。,前列腺增生的发病机理,间质-上皮细胞相互作用。 培养于塑料培养板上的前列腺上皮细胞生长迅速，但失去了分泌功能。 培养于前列腺胶原纤维重建基膜上的前列腺上皮细胞保持了分泌功能，但不能迅速生长。 说明间质细胞的某些分泌蛋白调节着上皮细胞的分化，而前列腺增生恰恰是由于缺乏某些

3、抑制细胞增殖的间质成分。,前列腺增生的发病机理,细胞生长因子。 雄激素不能直接促进细胞的有丝分裂，需要通过生长因子的作用才能促进前列腺细胞的增生。 碱性成纤维细胞生长因子（bFGF） 表皮样细胞生长因子（EGF） 胰岛素样细胞生长因子（IGF-1） 角化细胞生长因子（KGF） 转化生长因子（TGF-）,前列腺增生的发病机理,细胞生长因子。 bFGF是前列腺组织中的主要生长因子。 能促进细胞有丝分裂。 能促进前列腺增生组织中新生血管形成。 BFGF抑制剂-非洲臀果木提取物已经用于BPH的治疗。,前列腺增生的发病机理,细胞凋亡。 前列腺增生并非细胞增殖结果，而是细胞程序性死亡减少所致。 雄激素可以

4、抑制前列腺细胞发生凋亡。 生长因子在细胞凋亡调控过程中具有重要作用。 TGF-具有直接促进前列腺细胞凋亡的作用。,前列腺增生的病理生理学,前列腺增生结节发生于移行带或尿道周围带。 前列腺增生早期的显著特征是结节数量增加。而且，每个结节生长及其缓慢。 在后期则表现为结节显著增大。,前列腺增生的病理生理学,基质增生大部分早期的尿道旁结节为纯基质特征的，为腺组织的增生。 上皮增生前列腺间质-上皮比率具有明显的多形性。,前列腺增生的病理生理学,前列腺体积增大前列腺增生的被动性力 前列腺体积增大造成对前列腺部尿道的物理性压迫。 前列腺增生增加了尿道阻力，导致代偿性的膀胱功能的改变。 逼尿肌压力升高，但这

5、是以损失膀胱的储尿功能为代价。,前列腺增生的病理生理学,前列腺的被膜 人类前列腺的独特之处在于前列腺包膜的存在。 前列腺包膜在 LUTS 的发展中起着重要作用。 犬前列腺无包膜，膀胱出口梗阻以及尿路的症状罕有出现。 包膜将组织膨胀的压力传导到尿道，导致了尿道阻力的增加。,前列腺增生的病理生理学,前列腺的平滑肌前列腺增生的主动性力 前列腺平滑肌是腺体组成中的重要部分。 肾上腺素能神经系统的刺激能够导致动力学上前列腺段尿道阻力的增加。 通过- 受体阻滞剂阻断这种刺激可以显著减低这种反应。,前列腺增生的病理生理学,膀胱对梗阻的反应 引起逼尿肌不稳定或顺应性降低，在临床上有尿频、尿急的症状。 逼尿肌对

6、梗阻的最初反应是平滑肌增生的发展，肌肉质量增加。 平滑肌细胞对梗阻诱导的肥大反应是转变成一种分泌型的表型。 梗阻也能调整膀胱神经逼尿肌反应，导致膀胱收缩能力的降低、中枢轴突的受损以及感觉的改变。,前列腺增生的病理生理学,膀胱对梗阻的反应 与逼尿肌收缩力减低有关的症状，同时伴有尿流力量的进一步减退、尿等待、尿中断、残余尿量增加以及少数病例中的逼尿肌衰竭。 梗阻造成膀胱功能能减退。 基于血管机制的膀胱衰老在可能增加梗阻效应的情形下，导致膀胱生物学进一步改变。,前列腺增生的病理生理学,前列腺增生的治疗,前列腺增生治疗 待机处理 药物治疗 微创治疗 手术治疗,前列腺增生的治疗,前列腺增生治疗 20 世

7、纪80 年代以前， 前列腺切除术是唯一被接受的BPH干预措施。 手术的高花费、手术并发症、手术失败可能、再手术以及可能增加以后致命的心血管疾病危险性。 绝大部分BPH 患者缺乏施行TURP的绝对适应证。 低并发症、低花费和疗效显著的药物治疗开始占据主要地位。,前列腺增生的治疗,BPH的药物治疗 接受药物治疗的理想人选是由于LUTS症状的困扰进而降低生活质量的患者，单纯症状评分高的患者不一定必须要接受药物治疗。 显著困扰的LUTS症状是促使患者下决心接受长期药物治疗的主要原因。 药物治疗不适合于那些有绝对手术适应证的患者。,前列腺增生的治疗,BPH的预防性药物治疗 药物治疗的潜在作用是防止 BP

8、H 的临床进展。以下一些情况使得人们对防止 BPH 进展的兴趣不大。 BPH 的临床表现很少是致命的， 对BPH 的预防性干预应开始于50岁年龄段 。 要长期用药并且费用昂贵。 当 BPH 临床症状明显时， 药物治疗和外科治疗确实有效。,前列腺增生的治疗,BPH的药物治疗 IPSS症状评分 IPSS 0-7分 可以待机处理 IPSS 8-19分 采用药物治疗 IPSS 10-25分 手术治疗,前列腺增生的治疗,1. 肾上腺素能受体阻滞剂,2. 5还原酶抑制剂,3.芳香酶抑制剂,4.植物提取物,前列腺增生的药物治疗,肾上腺素能受体阻滞剂 原理：临床BPH的病生理表现部分源于前列腺平滑肌中的受体

9、(1受体)所介导的膀胱出口梗阻。 1. BPH 的主要细胞成分之一为平滑肌细胞，约占增生 前列腺体积的 40 %。 2.给予受体激动剂去甲肾上腺素后，前列腺出现收缩。 3.前列腺平滑肌的张力受1受体的介导。,前列腺增生的药物治疗,肾上腺素能受体阻滞剂-分类 受体有1和2两种亚型。 药物的疗效是1受体介导的。 药物的毒性是2受体介导的。 前列腺平滑肌的张力受1a受体 介导。 毒性反应：胃肠道症状，如恶心、呕吐、腹痛等，还可引起体位低血压、流感样症状。静脉注射过快可引起心动过速、心律失常，诱发或加剧心绞痛。,前列腺增生的药物治疗,肾上腺素能受体阻滞剂-分类 1 受体有1A、1B和1D三种亚型。 1

10、A 亚型主要位于前列腺内，占70%。 1B 亚型主要位于血管和脾脏。 1D 亚型主要位于血管和膀胱逼尿肌。,前列腺增生的药物治疗,肾上腺素能受体阻滞剂,前列腺增生的药物治疗,1受体阻滞剂的疗效特拉唑嗪（马沙尼、高特灵） 1992年Lepor等报告了一项多中心、 双盲、平行组、随机和安慰剂对照的临床研究。285 例BPH患者每天一次给予特拉唑嗪治疗，每天一次的安慰剂或者2、5、10mg 的特拉唑嗪。 Lepor H, Laddu A. Terazosin in the treatment of benign prostatic hyperplasia: the United States exp

11、erienceJ. Br J Urol,1992,70 Suppl 1:2-9.,前列腺增生的药物治疗,1受体阻滞剂的疗效特拉唑嗪（马沙尼、高特灵） 实验结果： 所有特拉唑嗪治疗组可以看到梗阻、剌激症状以及全部症状评分都呈现具有统计学意义的明显的改善。 症状评分改善的程度是药物剂量依赖的。 10mg 特拉唑嗪治疗组相对于对照治疗组呈现了最明显的针对刺激和全面症状评分的改善。 5mg 和 10mg特拉唑嗪治疗组相对于对照组呈现了最明显的针对梗阻评分的改善。 Lepor H, Laddu A. Terazosin in the treatment of benign prostatic hyper

12、plasia: the United States experienceJ. Br J Urol,1992,70 Suppl 1:2-9.,前列腺增生的药物治疗,1受体阻滞剂的疗效特拉唑嗪（马沙尼、高特灵） 实验结果： 全部症状评分改善大于30%患者在安慰剂组、 2mg、 5mg和 10mg 特拉唑嗪治疗组中的比例分别为 40%、 51 %、57% 和 69%。 Lepor H, Laddu A. Terazosin in the treatment of benign prostatic hyperplasia: the United States experienceJ. Br J Uro

13、l,1992,70 Suppl 1:2-9.,前列腺增生的药物治疗,1受体阻滞剂的疗效特拉唑嗪（马沙尼、高特灵） 实验结果： Lepor H, Laddu A. Terazosin in the treatment of benign prostatic hyperplasia: the United States experienceJ. Br J Urol,1992,70 Suppl 1:2-9.,前列腺增生的药物治疗,1受体阻滞剂的疗效特拉唑嗪（马沙尼、高特灵） 实验结果： 无力、流感样症状和头晕的发生率很高，但是和安慰剂对照组 相比较， 差异并不具有统计学意义。 在5mg特拉唑嗪治疗组

14、，体位性低血压的发生率显著高于安慰剂对照组。 昏倒的发生率在特拉唑嗪组低于0.5%。 Lepor H, Laddu A. Terazosin in the treatment of benign prostatic hyperplasia: the United States experienceJ. Br J Urol,1992,70 Suppl 1:2-9.,前列腺增生的药物治疗,1受体阻滞剂的疗效特拉唑嗪（马沙尼、高特灵） Roehrbom 报告了特拉唑嗪(高特灵)社区评估实验 ( HYCAT)，有 2084例患者入选为期一年的随机双盲试验，和安慰剂对照评估特拉唑嗪的安全性和有效性。特拉

15、唑嗪的每日剂量由研究组织者决定，最高剂量组为每天10mg。 Roehrborn C G, Oesterling J E, Auerbach S, et al. The Hytrin Community Assessment Trial study: a one-year study of terazosin versus placebo in the treatment of men with symptomatic benign prostatic hyperplasia. HYCAT Investigator GroupJ. Urology,1996,47(2):159-168.,前列腺增

16、生的药物治疗,1受体阻滞剂的疗效特拉唑嗪（马沙尼、高特灵） 实验结果 治疗相关的改善(治疗组减去对照组)在 AUA 症状评分为 3.9 分，在峰值尿流率为1.4ml/s。 与治疗相关的副反应， 头晕、无力和外周水肿的发生率分别为5. 9%、 4.6% 和3. 1 %。 Roehrborn C G, Oesterling J E, Auerbach S, et al. The Hytrin Community Assessment Trial study: a one-year study of terazosin versus placebo in the treatment of men with symptomatic benign prostatic hyperplasia. HYCAT Inves