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1、如何从统计学角度审评如何从统计学角度审评 非诊断器械临床试验？非诊断器械临床试验？ 如何从统计学角度审评如何从统计学角度审评 非诊断器械临床试验？非诊断器械临床试验？ 李 卫李 卫 生物统计部生物统计部 阜外心血管病医院阜外心血管病医院 医疗器械临床试验分类医疗器械临床试验分类医疗器械临床试验分类医疗器械临床试验分类 5号令号令根据产品机理、风险程度不同根据产品机理、风险程度不同 临床试用临床试用：市场上尚未出现过，安全性、有：市场上尚未出现过，安全性、有 效性有待确认的医疗器械效性有待确认的医疗器械 临床验证临床验证：同类产品已上市，其安全性、有：同类产品已上市，其安全性、有 效性需要进一步
2、确认的医疗器械（不同厂家效性需要进一步确认的医疗器械（不同厂家 申请的产品）申请的产品） 有效的科学证据有效的科学证据有效的科学证据有效的科学证据 不同临床试验（试用、验证）不同临床试验（试用、验证）不同临床试验（试用、验证）不同临床试验（试用、验证） 试验设计方法不同试验设计方法不同试验设计方法不同试验设计方法不同 获得有效的科学证据（收集可靠的临床获得有效的科学证据（收集可靠的临床获得有效的科学证据（收集可靠的临床获得有效的科学证据（收集可靠的临床 试验数据）试验数据）试验数据）试验数据） 有效的科学证据有效的科学证据有效的科学证据有效的科学证据 收集和评价可靠的临床数据是很多医疗器收集和
3、评价可靠的临床数据是很多医疗器收集和评价可靠的临床数据是收集和评价可靠的临床数据是很多很多医疗器医疗器 械获得批准的基础械获得批准的基础械获得械获得批准批准的的基础基础 好的临床试验好的临床试验好好的临床试验的临床试验 提供最提供最提供最提供最客观客观客观客观的安全性和有效性证据的安全性和有效性证据的安全性和有效性证据的安全性和有效性证据 样本和总体样本和总体样本样本和和总体总体 总体总体 样本样本 基于样本基于样本 资料资料的的推论推论 对总体规律对总体规律的的推推断断 例例：所所有有肝癌肝癌 病病人人 例例：在在一一个个临临 床试验床试验中中90例例 肝癌肝癌病病人人 例例：试验器械：试验
4、器械 提高了提高了试验试验组组 肝癌肝癌病病人人的生的生 存率存率 试验器械试验器械提高所提高所有有 肝癌肝癌病病人人的生的生存率存率 生物统计：确生物统计：确保保试验设计科学、试验设计科学、合合理、试理、试 验验结果结果可靠可靠 由具由具有临床试验有临床试验经经验的、验的、专业资质专业资质的生物的生物 统计学统计学人员负责人员负责（试验统计学家）（试验统计学家） 全程全程参与参与临床试验临床试验 （试验设计、（试验设计、实施实施、数据管理、统计）、数据管理、统计） 统计统计在在医疗器械临床试验医疗器械临床试验中中的的作作用用 统计学方法统计学方法 国内外认可、经典国内外认可、经典 统计分析软
5、件统计分析软件 国内外通用、经过专业验证（国内外通用、经过专业验证（SAS） 统计学方法与统计软件统计学方法与统计软件 非诊断器械临床试验非诊断器械临床试验 审评时的统计学评价审评时的统计学评价 非诊断器械临床试验非诊断器械临床试验 审评审评时时的统计学评价的统计学评价 试验设计试验设计试验设计试验设计( (研究方案研究方案研究研究方方案案) ) 统计分析结果统计分析结果统计分统计分析结果析结果 试验设计试验设计 应考虑应考虑的统计学的统计学问题问题 试验设计试验设计 应考虑应考虑的统计学的统计学问题问题 满足统计学要求（满足统计学要求（5号令）号令）满足满足统计学要统计学要求求（5号令）号令
6、） 针对受针对受试产品的试产品的具体特具体特性，确性，确定定： - 研究研究方方案案 - 研究目研究目的和试验设计类的和试验设计类型型（研究假研究假设）设） - 主主要疗效要疗效/安全性评价安全性评价指标指标 - 研究人群研究人群的的选择选择（适应症适应症） - 偏倚偏倚的的控制措施控制措施（随随机、机、盲盲法）法） - 对照组对照组的的选择选择 - 随访时间随访时间 - 试验试验例例数（数（样本量样本量） - 检检验效验效能能（把握把握度）度） 一、临床试验方案一、临床试验方案一、临床试验方一、临床试验方案案 满足满足SFDA要要求求的方的方案案？ （研究目研究目的、的、研究假研究假设、设、
7、主主要要/次次要疗效要疗效/安全安全 性评价性评价指标指标、评价方法、评价方法、样本量样本量及及计计算依算依据、据、具具 体实施体实施过程、数据收集、管理、过程、数据收集、管理、质量控制质量控制、风险、风险 评评估估、统计分、统计分析析方法方法等等） 经经过过伦伦理理委委员员会会批准批准？（？（批批件件） 各各中中心心按按照照统一的方统一的方案案进进行行临床试验？临床试验？ 二、研究目的和试验设计类型二、研究目的和试验设计类型二二、研究目研究目的和试验设计类的和试验设计类型型 有有清楚清楚、准准确的确的研究目研究目的？的？ 决决定定试验设计类试验设计类型型 - 优优效性设计（效性设计（supe
8、riority) - 非非劣劣效性设计（效性设计（non-inferiority) - 等等效性设计（效性设计（equivalence） 二、研究目的和试验设计类型二、研究目的和试验设计类型二二、研究目研究目的和试验设计类的和试验设计类型型 试验设计的类试验设计的类型型不同不同 - 样本量样本量计计算算方法不同方法不同 - 疗效疗效/安全性评价方法不同安全性评价方法不同 优效优效优效优效 Null AlternativeNull Alternative HHo o HH 1 1 Inferior SuperiorInferior Superior 0 0 T T- C C （ 非劣效非劣效非劣
9、效非劣效 Null AlternativeNull Alternative HHo o HH 1 1 InferiorInferiorNoninferior Noninferior - 0 0 T T- C C ：临床认可的：临床认可的 非劣效界值非劣效界值 等效等效等效等效 Null Alternative NullNull Alternative Null HHO O HH1 1 HHO O NonNon- Equivalent Equivalent NonEquivalent Equivalent Non- EquivalentEquivalent ( )( ) - 0 0 T T- C
10、 C 三、主要疗效（安全性）评价指标三、主要疗效（安全性）评价指标三三、主主要疗效（安全性）评价要疗效（安全性）评价指标指标 有有主主要疗效要疗效/安全性评价安全性评价指标指标（主主要要终点终点）？）？ 回答回答研究问题研究问题，并并对对器械的器械的应应用有用有直接影响直接影响 应能应能被直接被直接观观察察、客观客观地测地测量量 （例例：死亡率、事件发生率、手术成功率、血管狭死亡率、事件发生率、手术成功率、血管狭死亡死亡率率、事件发事件发生生率率、手术成功手术成功率率、血管、血管狭狭 窄程度、肿瘤缩小直径）窄程度、肿瘤缩小直径）窄窄程度、程度、肿瘤缩小直径肿瘤缩小直径） 尽尽量量不不选主观选主
11、观评价评价指标指标（生（生活活质量质量） 最最大限大限度度降低降低获得获得虚虚假结论假结论的可的可能能性性 四、研究人群四、研究人群四四、研究人群研究人群 有明确的有明确的有有明明确的确的入入选选/排除排除标准标准？ 定义研究人群的特征，以便确定医疗器定义研究人群的特征，以便确定医疗器定定义义研究人群研究人群的的特特征征，以便以便确确定定医疗器医疗器 械的用途械的用途械的用械的用途途 由精通试验器械研究领域的临床专家来由精通试验器械研究领域的临床专家来由由精通精通试验器械试验器械研究研究领域领域的临床的临床专专家家来来 制订制订制制订订 例：研究人群例：研究人群例例：研究人群研究人群 入入选标
12、准选标准 （1）符符合合XXX疾疾病临床诊断病临床诊断标准标准者；者； （2）年龄年龄在在1865岁岁的的患者；患者； （3）性）性别别不不限限 排除排除标准标准 （1）合合并并高高血血压压、心、心脑脑肝肝肾等重肾等重要器要器官严重疾官严重疾病病者；者； （2）肝肝、肾功肾功能能损害损害，其，其值超值超过过正常值正常值上上线线150者；者； （4）严重严重凝凝血血功功能能障碍障碍者；者； （5）精精神神病病患者；患者； 四、研究人群四、研究人群四四、研究人群研究人群 多适应症多适应症临床试验？临床试验？ 每每一一个适应症个适应症均均要进要进行符行符合合统计学要统计学要求求的的 临床试验临床试验
13、 四、研究人群四、研究人群-人种差异人种差异四四、研究人群研究人群-人人种差异种差异 评价人种差异（安全性、有效性）？评价人种差异（安全性、有效性）？评价评价人人种差异种差异（安全性、有效性）？（安全性、有效性）？ 国外进行的高风险产品的临床试验国外进行的高风险产品的临床试验国国外进外进行行的的高高风险产品的临床试验风险产品的临床试验 -医生操作水平不同医生操作水平不同医生医生操操作作水平水平不同不同 -环境、社会经济水平不同环境、社会经济水平不同环境环境、社社会会经经济水平济水平不同不同 五、是否有对照产品？五、是否有对照产品？五五、是、是否否有有对照对照产品？产品？ 一个好的临床试验应该设
14、置对照组一个好的临床试验应该设置对照组一一个好个好的临床试验的临床试验应应该该设设置置对照组对照组 将可评价偏倚降到最低将可评价偏倚降到最低将将可评价可评价偏倚偏倚降降到到最最低低 以便可以清楚、客观的评价器械的疗效以便可以清楚、客观的评价器械的疗效以便以便可可以清楚以清楚、客观客观的评价器械的疗效的评价器械的疗效 五、对照的选择五、对照的选择五五、对照对照的的选择选择 对照人群对照人群 - 对照人群应与研究人群在对照人群应与研究人群在重重要的要的患者患者 特特征征和和影响影响因素因素上是可上是可比比的的 - 除除了了使使用的器械不同外，其用的器械不同外，其它它方方面面应应 尽尽可可能能相相同（同（基基线均衡线均衡） 基线人口统计学描述及组间均衡性检验基线人口统计学描述及组间均衡性检验基基线线人人口口统计学统计学描述描述及及组间组间均衡均衡性性检检验验 指标指标指标指标试验组（试验组（试验试验组组（n=67n=67）对照组（对照组（对照组对照组（n=49) pn=49) p值值值值 年龄年龄年龄年龄( (岁岁岁岁) 59.14) 59.149.59 59.939.59 59.9311.26 0.684511.26 0.6845 性别：男性别：男性性别别：男男51 (76.12) 44 (89.80) 0.059951 (76.1
