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1、药物警戒快讯2011年第5期（总第97期） 2011年04月20日 发布 内容提要美国警告孕妇服用托吡酯可能导致新生儿口裂美国发布阿巴卡韦与心脏病发作的最新评估结果欧盟修订胰岛素说明书警示与吡格列酮联用的风险FDA修订罗格列酮说明书和用药指南欧盟评估孟鲁司特的精神和行为异常风险美国警告早产儿服用洛匹那韦/利托那韦的风险美国警告孕妇服用托吡酯可能导致新生儿口裂2011年3月4日，美国食品药品管理局（FDA）发布信息称，新的数据表明，妇女怀孕期间使用托吡酯（topiramate）其出生的婴儿发生唇裂和/或腭裂的风险升高。托吡酯是FDA批准的一种抗惊厥药，单独治疗或与其他药物联合治疗癫痫。FDA还批
2、准该药用于偏头痛治疗，但不用于缓解偏头痛症状。托吡酯常被超适应症用于其他疾病，其中一些可能并不严重。自2007年1月至2010年12月，美国约分发了3230万托吡酯处方，约430万患者在门诊零售药房续方购买了托吡酯。来自北美抗癫痫药(NAAED) 妊娠登记处的数据表明，在妊娠期前三个月暴露于托吡酯的婴儿发生口裂的风险增加，口裂的发生率为1.4%，暴露于其他抗癫痫药(AEDs)的婴儿口裂的发生率为0.38%-0.55%，无癫痫症或没有使用过其他抗癫痫药的孕妇，出生婴儿的口裂发生率为0.07%。NAAED妊娠登记处的数据表明，与未经治疗的背景人群相比，怀孕期间暴露于托吡酯发生口裂的相对风险是21.
3、3 (95%CI 7.9-57.1)。英国癫痫症和妊娠登记处报告婴儿暴露于托吡酯单药，口裂的发生率出现类似的增加，与背景人群的风险相比升高16倍。托吡酯以前是被划分为妊娠目录C的药物，即有动物研究表明托吡酯存在致命的风险，但是批准之时并没有人类临床试验或研究的充足数据。由于新的研究数据表明托吡酯可增加口裂的风险，托吡酯目前被列入了妊娠目录D。目录D是指依据人类研究数据，有确切的证据表明其存在致命的风险，然而尽管风险存在，怀孕妇女使用该药物的潜在的受益在某些情况下是可被接受的。FDA向医生提出以下建议：告诉育龄妇女在妊娠期的前三个月使用托吡酯治疗，新生儿可能出现口裂。当为育龄妇女处方托吡酯时应认
4、真权衡该药品的风险和受益，尤其是治疗那些不会产生永久性伤害或死亡的疾病。应该考虑使用具有更低口裂及其他出生风险的替代药物。医生应讨论替代治疗的相对风险和受益。如果决定为育龄妇女处方托吡酯，医生应建议那些不打算怀孕的妇女使用有效的避孕方法。要记住含雌激素的避孕药与托吡酯联合使用可能导致激素暴露水平降低及避孕效果减弱。应该告诉患者有一个北美抗癫痫药妊娠登记处，并鼓励那些怀孕妇女通过拨打电话进行登记。FDA同时提醒患者，口裂发生在怀孕早期，这时许多妇女还不知道她们已经怀孕。如果在服用托吡酯期间怀孕，应该立即告诉医生，以决定是否继续服用托吡酯。怀孕妇女在没有咨询医生前不要停止服用托吡酯，停用托吡酯可能
5、导致严重的后果。在怀孕期间未对癫痫症治疗可能给孕妇和发育中的胎儿带来危害。托吡酯可进入乳汁，但还不知道它对发育中的婴儿的作用，如果服用了托吡酯，应该与医生讨论最佳喂养方案。（美国FDA网站）美国发布阿巴卡韦与心脏病发作的最新评估结果2011年3月1日，美国食品药品管理局（FDA）发布了有关阿巴卡韦（abacavir）与心脏病发作风险的最新评估结果。阿巴卡韦是一种抗病毒药物，与其他抗逆转录病毒药物联合治疗HIV-1感染。在几项关于阿巴卡韦的观察性研究和一项随机对照试验中观察到心脏病发作（心肌梗塞）的风险增加，但是，在其他的随机对照试验和由药物生产商维护的安全性数据库中，没有观察到心脏病发作的风险
6、增加。因此，FDA对阿巴卡韦的随机临床试验进行了一项荟萃分析，研究结果未显示使用阿巴卡韦会导致心肌梗塞的风险增加。FDA的荟萃分析包括了在1996-2010年之间进行的26项随机对照临床试验数据。在9868例受试者中共报告了46例心肌梗塞事件，其中24例心肌梗塞事件来自随机接受含有阿巴卡韦治疗方案的5028例受试者，22例来自随机接受非阿巴卡韦治疗方案的4840例受试者。分析结果发现心肌梗塞与使用含阿巴卡韦的治疗方案之间不具有统计上的显著相关性（Mantel-Haenszel OR 1.02，95% CI 0.56-1.84）。FDA建议医生应按照药品说明继续开具阿巴卡韦处方。建议患者在咨询医
7、生前不要停用阿巴卡韦。FDA一旦获得任何新的安全性信息，将及时告知公众。（美国FDA网站）欧盟修订胰岛素说明书警示与吡格列酮联用的风险欧盟人用药品委员会（CHMP）药物警戒工作（PhVWP）组近期对胰岛素产品联用噻唑烷二酮类药物导致心衰发生率升高的风险进行了审查，并决定统一在胰岛素的产品信息中加入风险警告。胰岛素是由胰腺分泌的一种天然激素，其功能是调节体内的葡萄糖代谢。糖尿病患者的葡萄糖代谢受损并且可能需要使用含有胰岛素或胰岛素类似物的胰岛素类药品。吡格列酮是欧盟批准的唯一一个噻唑烷二酮类降糖药，可以单独使用或与其他抗糖尿病药物联合使用。在特殊的情况下，也可以与胰岛素联合用药。正如医学文献和研
8、究数据所表明的，胰岛素产品联用噻唑烷二酮类药物导致心衰发生率升高。欧盟已将该信息作为一个警告增加到噻唑烷二酮类药物吡格列酮的产品特征摘要（SmPC）中。随后，对于所有通过集中审批程序批准的胰岛素产品，CHMP也同意增加一个相关警告。PhVWP此次审查了通过成员国审批程序批准的胰岛素的产品信息，包括经相互认可和非集中审批程序批准的产品。调查表明，欧盟大约有200个通过成员国审批程序批准的胰岛素产品，且目前在这些产品的信息中都没有包含与吡格列酮联用的相关信息。因此，PhVWP认为在这些胰岛素产品的SmPC中应增加与经集中审批程序批准的胰岛素产品相同的信息，即在SmPC的“警告和注意事项”部分增加以
9、下描述：当噻唑烷二酮类药物与胰岛素产品联用时，报告了心衰的病例，特别是对于有心衰风险因素的患者。如果需要联合治疗，则应密切关注；如果噻唑烷二酮类药物与胰岛素联合用药，则应观察患者心衰的体征和症状，如体重增加和水肿。若出现任何心脏病加重的症状，则应停用吡格列酮。FDA修订罗格列酮说明书和用药指南2011年3月2日，美国食品药品管理局（FDA）向公众发布信息，通报关于在医师用说明书和患者用药指南中增加了关于糖尿病药物罗格列酮（rosiglitazone，Avandia）的心血管风险（包括心脏病发作）的信息。罗格列酮可作为单一成分制剂以商品名文迪雅进行销售，也可作为复方制剂以商品名文达敏（罗格列酮+
10、二甲双胍）和Avandaryl（罗格列酮+格列美脲）销售。FDA曾于2010年9月发布信息宣布，将严格限制含有罗格列酮药物的使用，仅用于其他药物不能控制血糖的2型糖尿病患者。这些新的限制性措施是基于表明使用罗格列酮治疗的患者心脏病发作风险升高的数据而采取的。修订说明书和患者用药指南是限制性措施的一部分。除了增加对心血管风险的描述外，修订的说明书还明确了罗格列酮和含有罗格列酮的药物仅用于：已经使用这些药物治疗的患者,使用其他抗糖尿病药不能控制血糖的患者，以及在与医生商量后，不愿意使用含有吡格列酮药物的患者。目前，有关罗格列酮的风险评估与最小化计划(REMS)还没有获得批准。在随后的几个月内，FD
11、A将提供更多的关于REMS计划的信息。FDA预计会在2011年春天批准REMS，并且在其后的6个月内，生产商将付诸实施。FDA给医生的建议：在本公告发布时，含有罗格列酮的药物的REMS还没有实施。医生仍可继续按照已修改的药品说明书开具处方含有罗格列酮的药物；医生应该与患者讨论使用含有罗格列酮的药物与其他治疗方法相比较的风险和受益，并且为每个患者选择最佳的治疗方案；当患者在药房取药时，鼓励他们阅读提供给他们的罗格列酮用药指南。FDA给患者的建议：虽然在医生指导下患者仍可以继续使用含有罗格列酮的药物，但是了解该药物的风险和受益是非常重要的；如果对含有罗格列酮的药物有所担心，应咨询医生；服用含有罗格
12、列酮的药物前，应阅读用药指南，它解释了与罗格列酮的使用有关的风险。（美国FDA网站）欧盟评估孟鲁司特的精神和行为异常风险欧盟人用药品委员会药物警戒工作组（PhVWP）近期对孟鲁司特（Montelukast，商品名Singulair）的精神和行为异常的不良反应进行了审查，认为现有的产品信息已充分警示了该风险，并要求上市许可者提交风险管理计划。孟鲁司特是一种选择性白三烯受体拮抗剂，被批准用于口服治疗哮喘和过敏性鼻炎。对2006年7月至2009年7月期间的定期安全性更新报告（PSUR）的审查发现，需要对自发报告系统收到的与精神和行为异常有关的不良事件作进一步的评估。美国食品药品管理局也于2009年8
13、月公布了他们的安全性审查结果，要求上市许可持有者更新美国的产品信息，并建议医生认真评估继续用孟鲁司特治疗的风险和受益。因此，PhVWP启动了对孟鲁司特的评估工作，以了解现有的欧盟产品信息是否能充分描述精神病学方面的不良事件，或者是否需加强警告。被评估的数据包括来自定期安全性更新报告（最近6份原研药的PSUR和11份仿制药的PSUR）的数据，原研药上市许可持有者所要求的数据，以及检索EudraVigilance和VigiBase数据库中的不良反应报告而补充的数据。原研药上市许可持有者所要求的数据包括：来自临床试验数据的合并分析，对上市后报告的精神病学不良事件进行的详细分析，背景发生率的分析，儿童
14、和成人以及不同地理区域的报告率的独立分析，对其不良反应数据库进行的失衡分析（disproportionality analysis），关于白三烯类或孟鲁司特对中枢神经系统影响的医学文献报道，特别是关于机制方面的报道分析。通过审查，PhVEP认为现有的数据不支持在孟鲁司特产品信息中增加其他的关于精神和行为异常的不良反应报告的信息，但值得注意的是，在一些国家儿童出现精神异常的报告高于预期。欧盟成员国主管当局之间经过协商，已同意现有的产品核心安全性数据包括以下信息：已有关于孟鲁司特的精神异常的病例报告，具体症状包括梦境异常（包括恶梦）、幻觉、失眠、易怒、焦虑、躁动、激越（包括攻击性行为）、震颤、抑郁
15、、自杀想法和自杀行为。PhVWP已要求原研药上市许可持有者提交一个风险管理计划，以收集更多的关于孟鲁司特用于儿童的信息，并观察特殊患者群的不良反应。在对原研药的风险管理计划进行适当评估后，可能会要求仿制药的上市许可持有者也提供风险管理计划。（EMA网站）美国警告早产儿服用洛匹那韦/利托那韦的风险2011年3月8日，美国食品药品管理局（FDA）发布信息，通报关于使用洛匹那韦/利托那韦口服液（商品名：克力芝/Kaletra)治疗早产儿被报告出现严重的健康问题。克力芝口服液是一种抗病毒药物，与其他抗逆转录病毒药物联合用于出生14天（无论是早产儿还是足月儿）或以上的儿科患者和成人的HIV-1感染。服用用于治疗HIV感染的抗逆转录病毒药物不会治愈感染，但
