高截留量透析在临床中应用

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1、高截留量透析在临床中的应用,温州医科大学附属第二医院 金领微,高截留量膜的定义,1,高截留量血液透析应用,高截留量膜理论基础,A、多发性骨髓瘤管型肾病； B、脓毒症； C、横纹肌溶解； D、尿毒症毒素。,内容,定义或概念,高截留量膜，也称为超高通量膜或大孔径膜，通常指膜孔径8 10 nm的透析膜，是高通量膜孔径(36 nm)的23倍，血浆分离器膜孔径(0.2m)的1/20。 体外实验中，分子截留量约为100 kD(60一150 kD)，血液中约为5060 kD(40100 kD)。,前言,高截留量膜最初用于清除严重脓毒症的炎症介质，近年来被用于治疗骨髓瘤管型肾病、横纹肌溶解等疾病，并有望用于终

2、末期肾病患者大分子毒素的清除。,GAMBRO Theralite2100,Naka T, Haase M, Bellomo R,et al. “super high-flux”or “high cut-off” Hemofiltration and hemodialysis. Contri Nephrol, 2010,166:181-189.,Haase M，Bellomo R,Morger S,et al. High cut-off point membranes in septic acute renal failure：a systematic review. Int J Artif O

3、rgans， 2007,30(12):1031-1041.,膜材料：,高截留量膜材料有酚酞聚醚砜聚乙烯吡咯酮、聚砜、三醋酸纤维素等。 受制膜技术限制，膜孔径可能大小不一，部分膜孔径偏大，少量白蛋白(65 kD)也会漏出，称为尾巴效应。 HCO滤器性能评价：主要依据其对一些大分子毒素的清除率及白蛋白丢失率。,理论基础,高通量膜(2-MG)清除率20ml/min，超滤系数15 ml/mmHgh； 体外和血液中分子截留量分别为3040 kD和1520 kD的问世，增加了HD对中分子毒素及小分子蛋白毒素的清除率(如2-MG)，并改善相关并发症，提高合并糖尿病、低蛋白血症及透析龄较长(3.7年)的尿毒症

4、患者生存率 。,Eknoyan G,Beck GJ,Cheung AK，et al.Effect of dialysis dose and membrane flux in maintenance hemodialysis.N Engl J Med ,2002,347(25):2010-2019. Locatelli F,Martin-malo A,Hannedovcbe T,et al.Effect of membrane permeability on survival of hemodialysis patients.J Am Soc Nephrol,2009,20(3):645-654

5、,深入研究发现，许多具有重要病理生理意义的中大分子毒素(如大分子尿毒 症毒素、肌红蛋白、游离轻链等)不能被高通量膜清除。 提高滤器的截留分子量，进一步增加对中、大分子物质的清除，已成为临床迫切需要。,高截留量膜的问世，旨在增加分子量介于2-MG和白蛋白之间(1560 kD)的大分子毒素的清除。,临床应用广泛膜1：hco1100,HCO 1100透析器 (Gambro)，其设计孔径径8 nm，膜面积1.1m2，体外超滤系数36 ml(mmHg.h)，对2-MG、肌红蛋白和白蛋白的筛选系数分别为1.0、0.9和0.I。,临床应用最广膜2：Hco2100膜,HCO 2100透析器(Gambro)已应

6、用于临床，膜面积2.1m2，体外超滤系数52 ml/(mmHgh)，对菊粉、肌红蛋白和白蛋白的筛选系数分别为I.0、0.95和0.2，在血流量250 mlmin、透析液流量500 ml/min时对和型游离轻链的清除率分别为38 ml/min和33ml/min。 体外实验血流量200 ml/min、透析液流量500 ml/min时，前4h 白蛋白共丢失28g，4h后共丢失7g。,高截留量膜与高通量膜比较,2008年，Pellicano等研究发现，与传统高通量膜(FX-60)相比，高截留量膜(FX-E)： 2-MG清除率提高4.8，但白蛋白丢失增加1.52g/次。 2009年，Lee等报告，与高通

7、量膜(Polyfluxll-S)相比，高截留量膜(HCO 1100)的2-MG清除率显著提高(62.3vs 51.O；P0.001)，白蛋白下降明显(从36g/L降至29.5g/l，P=o. 018)，尿素下降率降低(64.8vs71.5；P0001)。,Pellicano R,Polkinghome KR ,Kerr PG,et al.Reduction in beta2-microglobulin with super-flux veraus high-flux dialysis membrancs:results of a 6-week,randomized,double-blind,c

8、rossover trial.Am J kidney Dis,2008,52(1):93-101. Lee D，Haase M, Haase-Fielitz A, et al. Apilot,randomized,doubleblind ,cross-over study of high cut-off versus high-flux dialysis membrances.Blood Purif ,2009,28(4):365-372.,不良反应：,白蛋白丢失是高截留量透析最重要的不良反应，每次透析丢失6lOg，短期治疗者大多可以耐受，或者每次透析后补充lOg白蛋白。 透析液内毒素反渗或反

9、超滤，高截留量膜相比高通量膜孔径更大，理论上反渗或反超滤更大，因而临床上开展HCO-HD相关技术，应使用超纯透析液或置换液(细菌0.1 CFUml，内毒素0.03 lUml)，降低炎症反应与并发病的发生率。 现有的研究尚未报道HCO-HD导致过敏、发热、溶血等严重不良反应，因而HCO-HD在临床上是相对安全的。,临床应用,高截留量膜最初用于清除脓毒症细胞因子， 但疗效目前只在骨髓瘤管型肾病得到证实， 横纹肌溶解治疗中尚处于临床试验阶段， 尿毒症患者的维持性HD。,不同模式级别清除率,低级别：高截留量膜在临床多采用HCO-HD模式，其优点是技术简单、清除率高、白蛋白丢失少； 中高级别：可采用高截

10、留量血液滤过(HCO-HF)或高截留量血液透析滤过(HCO-HDF)模但白蛋白丢失更多； 最高级别：高截留量连续性静一静脉血液透析(HCOCVVHD)的模式。,多发性骨髓瘤MM,MM是浆细胞异常增生的恶性疾病； 主要是浸润骨髓和软组织，能产生异常的单克隆免疫球蛋白，引起骨髓破坏、贫血、肾功能损害和免疫功能异常 发病率：4/10万 发病年龄：50-64岁 男女：2.4:1,免疫球蛋白,IgM、IgG、IgA、IgD和IgE ； 根据H链抗原性的差异可将其分为5类：链、链、链、链和链，不同H链与L链（或链）组成完整Ig的分子； 、和链上含有4个肽，和链含有5个环肽。,骨髓瘤肾病临床情况,骨髓瘤肾病

11、 是多发性骨髓瘤最常见和严重的并发症； 40%左右肾脏受累； 约10%患者需要透析； 12%-20%的情况下发展为急性肾损害 Nephrpl Dial Transplant.2010,25:1200-1206.,骨髓瘤肾病,MM中异常免疫球蛋白或其片段的重链(heavy，HC)和游离轻链(light chain，FLC)的产生比例发生改变，产生过多的FLC及本周氏蛋白引起肾损害,FLC 与 肾损害,J Am Soc Nol.2012,23:1777-1781.,FLC 与 肾损害,管型肾病,轻链沉积病 为主,AL淀粉样变 为主,LC空间构型,骨髓瘤肾病的发病机制,轻链蛋白对近曲小管上皮细胞有直

12、接损害作用； 管型肾病：轻链蛋白肾毒性作用 由于浆细胞异常增生，产生过多的轻链蛋白，尿中出现BenceJone蛋白(轻链蛋白)，在肾小管内凝聚，其成分还有纤维蛋白原、白蛋白，围绕炎性细胞及多核巨细胞，可堵塞肾小管。 轻链蛋白被近曲小管重吸收后，在溶酶体内降解产生毒性，引起肾小管损害 。(范尼可综合征) 高钙血症 多发性骨髓瘤患者多存在高钙血症，钙沉积在肾间质和肾小管，可加重轻链引起的肾小管病变 。 高尿酸血症 多发性骨髓瘤患者核酸代谢增强，血尿酸增高，尤其化疗后肿瘤组织破坏，血尿酸会更高。 肾淀粉样变 。 高黏滞血症 。 骨髓瘤细胞直接浸润等。 尿路感染。,轻链FLC 对肾小管损害,近端肾小管

13、上皮细胞损伤机制,Schematic representation of the effect of monoclonal FLCs on funtion of proximal tubular opithelial cells.,Redox sigaling following FLC endocytosis,Ask1 (MAP3K),C-Src kinase,NF-b activation,Production of Inflammatory mediators,Intrinsic apoptolic Pathway activation,Akt,近端肾小管上皮细胞损伤机制,Schemat

14、ic representation of the effect of monoclonal FLCs on funtion of proximal tubular opithelial cells.,FLC 内吞作用引起 氧化还原反应,增殖蛋白激酶激酶激酶 (细胞凋亡信号调节激酶1),非受体 酪氨酸激酶,NF-b activation,大量炎症介质的产生,内在的凋亡途径激活,Akt蛋白激酶 PKACB,规范的 典型的nf-b 激活途径,清除FLC与骨髓瘤肾病修复密切相关,治疗12天时，FLC每次减少10%，肾功能恢复的可能性增加了60%，FLC减少50%的患者肾脏恢复的几率是FLC减少50%患

15、者的7倍,J Am Soc Nephrol 2011,22:1129-1136,清除FLC与骨髓瘤肾病修复密切相关,肾功能恢复与FLC下降呈线性回归关系 治疗21天时FLC的清除量是最重要的肾功能恢复的预测因素,J Am Soc Nephrol 2011,22:1129-1136,清除FLC与骨髓瘤肾病修复密切相关,患者平均生存器为21.5月(0-80月)； 复发的MM患者的死亡率是新发患者的3倍；,清除FLC与骨髓瘤肾病修复密切相关,型FLC患者的死亡率是型FLC患者的2-4倍； 肾功能没有恢复患者的死亡率是恢复患者的3倍,体外四种血液净化方式清除FLC的比较,Kappa FLC remov

16、al(%) Lambda FLC removal(%) 高截留量透析器 蛋白滤过透析器 血浆成分分离器 蛋白吸附柱 -Theralite2100dialysis -PES210Ddiafiltrtion Ther Apher Dial2011,15:394-399,体外四种血液净化方式清除FLC的比较,高截留量透析器 蛋白滤过透析器 血浆成分分离器 蛋白吸附柱,HDF 和HD清除FLC的比较,高效血液透析滤过(HDF)清除FLC和FLC是高通量透析(HD)的两倍 Nephrol Dial Transplant 2011,26:3627-3633,HDF 和HD清除FLC的比较,FLC清除量与置换液 FLC清除量与置换液 量相关性显著 量不相关性显著,HDF比HD能更有效地清除FLC