下丘脑与垂体激素

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1、信号转导 特定的细胞释放信息物质信息物质经扩散或血循环到达靶细胞（target cell）与靶细胞的受体特异性结合受体对信号进行转换并启动靶细胞内信使系统靶细胞产生生物学效应。 信息物质： 细胞间信息物质 细胞内的信息物质,第四节 下丘脑与垂体(hypophysis)激素,凡由细胞分泌的调节靶细胞生命活动的化学物质统称为细胞间信息物质。 蛋白质和肽类（如生长因子、细胞因子、胰岛素等） 氨基酸及其衍生物（如甘氨酸、甲状腺素、肾上腺素等） 类固醇激素（如糖皮质激素、性激素等） 一氧化氮,细胞间信息物质分类,局部化学介质(旁分泌信号paracrine signal) 激素(内分泌信号endocrin

2、e signal) 神经递质(突触分泌信号synaptic signal) 有一些细胞间信息物质能对同种细胞或分泌细胞自身起调节作用，称为自分泌信号（autocrine signal）,如一些癌蛋白。 有些细胞间信息物质可在不同的个体间传递信息，如昆虫的性激素。,局部化学介质： 体内某些细胞能分泌一种或数种化学介质，如生长因子、细胞生长抑素、一氧化氮和前列腺素等。 特点： 不进入血循环，通过扩散作用到达附近的靶细胞。 一般作用时间较短（除生长因子外）。,激素：由特殊分化的内分泌细胞释放，如胰岛素、甲状腺素和肾上腺素等。 特点：通过血液循环到达靶细胞，大多数对靶细胞的作用时间较长。 神经递质：由

3、神经元突触前膜释放，如乙酰胆碱和去甲肾上腺素等，其作用时间较短。,4.1 下丘脑与脑垂体调节激素,下丘脑 位于大脑腹面、丘脑的下方，是调节内脏活动和内分泌活动的较高级神经中枢所在。 下丘脑控制体温、摄食、性欲、口渴、生气、疲劳、以及生物钟。 垂体 最复杂的内分泌腺,脑垂体,脑垂体,腺垂体,神经垂体,远侧部（前叶） 结节部 中间部,神经部,漏斗,正中隆起 漏斗柄,后叶,腺垂体,远侧部,嗜酸性细胞,嗜碱性细胞,嫌色细胞,生长激素细胞：STH 催乳激素细胞：PRL,促甲状腺激素细胞：TSH,促性腺激素细胞,促肾上腺皮质激素细胞,FSH LH女性 ICSH男性,ACTH LPH,嗜色细胞,中间部,滤泡

4、细胞 嗜碱性细胞：黑素细胞刺激素细胞 嫌色细胞,结节部,毛细血管和门微静脉 嫌色细胞 嗜酸性细胞和嗜碱性细胞,MSH,腺垂体与下丘脑的关系,血液供应,关系,下丘脑弓状核等神经内分泌细胞,释放激素(RH),释放抑制激素 (RIH),垂体门脉系统,腺垂体远侧部腺细胞,神经垂体,无髓神经纤维：,下丘脑视上核，室旁核 神经内分泌细胞的轴突,神经胶质细胞:垂体细胞,赫令体 (Herring body),毛细血管,结构,神经垂体与下丘脑的关系：,下丘脑和神经垂体在结构和功能上是个整体。,视上核和室旁核是合成激素催产素 (Oxytocin,OT) 、血管加压素(vasopressin, VP/antidiu

5、retic hormone,ADH )的部位 ,ADH主要在视上核,OT主要在室旁核产生,神经垂体是储存和释放激素的场所,不需要靶腺就能作用 GH是191个氨基酸组成的多肽,含两个二硫键 结构与牛、羊、猪的GH结构类似，但有差异 生长素的生理作用 1）促进躯体生长，加速骨骼生长 2）心血管作用，如加强心肌的收缩 3) 促进性激素的活力 4）免疫系统缺损可能由于GH对淋巴系统兴奋不足 5）加速脂肪分解，减少糖的消耗和增加机体对重要无机元素的摄取利用,4.1.1 生长素(Somatotrophin, GH)及其调节激素,与生长激素缺乏无关的治疗 多发性硬化症 Multiple sclerosis

6、老年人抗衰老（存疑） 纤维增生 fibromyalgia Crohns disease and（溃疡性结肠炎）ulcerative colitis 先天性的矮小idiopathic short stature 运动员的塑身/加强bodybuilding or athletic enhancement (2004雅典奥运开始检测human growth hormones ) 牛生长素可用于奶牛增加牛奶产量,GH 正常值 脐血1050gL 新生儿1540gL 儿童20gL 成人： 男2gL 女10gL 临床意义 增高：垂体瘤（肢端肥大症及巨人症），异位分泌综合征，不敏感性侏儒症，营养不良，肾衰，长

7、期禁食，应激状态，低血糖剧烈活动等。 降低：垂体性侏儒症，全垂体功能减退症，肾上腺皮质功能亢进症等。,GHRIH能同时抑制胰腺分泌胰岛素与胰高血糖素,血糖,肝脏葡萄糖,胰岛素,胰高血糖素,胰高血糖素过高：促进肝脏脂酸氧化，将氧化产物羟基丁酸等释放至血内，引起酸中毒，可以采用滴注GHRIH抑制胰高血糖素的分泌,GHRIH结构改造,D型半胱氨酸,抑制胰高血糖素能力比抑制胰岛素强10倍,SMS201995：,作用：较专一降低血内生长素浓度，皮下给药可治疗肢端肥大及鼻、额、手、足的过分发育,4.1.2 促皮质素(corticotrophin，adrenocorticotropic hormone，AC

8、TH )及其释放激素,-MSH片断,在生理情况下，下丘脑、垂体和肾上腺三者处于相对的动态平衡中，ACTH缺乏，将引起肾上腺皮质萎缩、分泌功能减退。,ACTH口服后在胃内被胃蛋白酶破坏,只能注射. 临床用于诊断脑垂体前叶-肾上腺皮质功能水平及长期使用皮质激素的停药前后，以防止发生皮质功能不全。 由于ACTH易引起过敏反应（临床制剂来自牛、羊、猪垂体），现已少用。,4.1.3 促甲状腺素(Thyrotrophin, TSH)及其释放激素(Thyrotropin-releasing hormone,TRH),27万头羊丘脑, 得1mg纯品,历时16年,10多万头猪丘脑, 3mg不纯品,TRH,我处理

9、了200多万头猪,我处理了500万头羊,男性和女性都从垂体分泌LH和FSH 女性:刺激卵巢内卵泡发育成熟、排卵、黄体形成和黄体功能维持。 男性: 促使睾丸分泌雄激素,产生精子 促黄体释放激素LHRH（也称为GnRH）,为LH和FSH的共同释放因子,4.1.4 促黄体素(Luteinizing Hormone ,LH)和促卵泡素(follicle-stimulating hormone,FSH)及促性腺激素释放素（GnRH）,LH和FSH:其正常值均为530iu/L，当FSH、LH值或LHFSH比值异常，或LH峰缺如，就可影响卵巢上述功能而导致不孕。 FSH40iu/L，即卵巢功能衰竭，犹如绝经

10、后妇女； FSH5iu/L,即垂体功能衰退，则卵巢内卵泡发育无法启动； LHFSH3提示卵巢不能排卵而呈多囊变。,LH 正常值 男 623IUL (623gL) 女 卵泡期530IUL (530gL) 排卵期75150IUL (75150gL) 黄体期330IUL (330gL) 绝经期30130IUL (30130gL) 临床意义 增高：原发性性腺功能减退症，卵巢功能衰竭所致闭经，多囊卵巢综合征等。 降低：垂体下丘脑病变，闭经乳溢综合征，综合征，精神性厌食，垂体单纯缺乏，青春期延期等。,FSH 正常值 女 卵泡期0.72.2gL 排卵期1.43.8gL 黄体期0.42.1gL 月经期0.52

11、.5gL 临床意义 增高：原发性性腺功能减退症，卵巢或睾丸发育不良，慢性乙醇中毒，绝经后等。 降低：垂体前叶功能减退症，精神性厌食，前列腺癌，镰状红细胞性贫血，慢性消耗性疾病等。,两种调节机制：L H主要作用于睾丸间质细胞，而FSH主要作用于生精细胞和支持细胞。 LH又叫间质细胞刺激素(ICSH)。是因为，由垂体分泌的LH经血液循环到达睾丸后，与间质细胞膜上的LH受体相结合，从而引发间质细胞合成睾酮。 睾酮经分泌入血液循环后，主要从三个方面起作用： 一是直接与靶器官的睾酮受体结合，促进蛋白质合成； 二是经5-还原酶作用而转化为双氢睾酮； 三是经芳香化酶作用而转化为雌激素。另外还有其他一些作用途

12、径。 如果垂体分泌LH不足，则睾丸间质细胞萎缩，睾酮合成减少。血液中的睾酮和雌激素水平可反馈性地控制腺垂体分泌LH的能力和下丘脑分泌GnRH的能力。,LH和FSH调节精子的生成,FSH作用于生精细胞和支持细胞，启动生精过程； FSH可刺激支持细胞分泌雄激素结合蛋白（androgen binding protein,ABP ，ABP可与睾酮和双氢睾酮结合，从而提高二者在睾丸微环境中的局部浓度，有利于生精过程； 另外，FS H还可使支持细胞中的睾丸酮经芳香化酶的作用而转变为雌二醇，雌激素可能对睾酮的分泌有反馈调节作用，使睾酮分泌控制在一定水平。 直接注射睾酮并不能反馈性控制FSH的分泌，反馈性控制

13、FSH主要是靠睾丸分泌的抑制素(inhibin)，抑制素可使垂体失去对下丘脑分泌的GnRH的反应性，从而反馈性地抑制垂体FSH的分泌。,LH/FSH的超级激动剂,Luteinizing Hormone-Releasing Hormone Receptor Antagonist,J. Med. Chem. 2006, 49, 3809-3825,促性腺激素释放激素GnRH（Gonadotropin-releasing hormone，LHRH） 抑制剂,Degarelix 地加瑞克，晚期前列腺癌治疗药，2008年12月24日FDA批准； 期临床研究显示，本品降低睾酮浓度的效果至少可与亮丙瑞林储库

14、型控释注射剂（Lupron Depot）相媲美，而且降低睾酮浓度在统计学上显著快。在治疗的第3日，本品组96达到去生殖腺的睾酮浓度，亮丙瑞林组效果为0。第14日，本品组99达到去生殖腺的睾酮浓度，亮丙瑞林组为18。,安斯泰来推出前列腺癌新药Gonax, 2012年10月安斯泰来(Astellas)宣布,在日本推出Gonax(Degarelex 醋酸酯),该药是一种促性腺激素释放激素(GnRH)受体阻断剂,通过皮下注射,用于前列腺癌治疗。 Gonax能够抑制GnRH(由下丘脑产生)与特异性受体的结合,从而抑制睾酮的产生,最终控制前列腺癌的生长。 Gonax在日本上市许可申请的获批,是基于一项在日

15、本开展的I期和II期、以及日本以外开展的III期临床试验的数据。研究数据表明,从给药的第三天起,Gonax能够保持血液中睾酮水平低于阉割水平,并在整个治疗期间清除睾丸激素流(testosterone flow)。此外,研究中Gonax也表现出了令人满意的安全性。,Abarelix 阿巴瑞克，德国上市,2004年美国FDA批准促卵泡素（follitropin ）注射用药装置（商品名：Follistim AQ Cartridge）上市。 该品是美国首个批准的预填充、预混合溶液的促卵泡素制剂，解除了病人原先需用1个或多个药瓶的麻烦。本品设计仅与新颖的笔型给药器Follistim Pen合用，后者促进

16、准确释放预先混合的促卵泡素个性化注射剂量，高度有效、广泛用于生育处方用药。 由于药物已经混匀和病人仅拨动准确剂量刻度即可，此新颖的释放促卵泡素方法使给药过程更为平稳。而且，微针和小容量药液使病人容易耐受。,在促排卵药物中尿促性素（HMG）是最有效的药物之一，自上世纪60年代开始应用于临床，由于生产工艺技术复杂，世界上仅有少数国家生产。 HMG类药物研究经历了三代产品: 第一代产品即HMG。 第二代是纯促卵泡激素（FSH），即是将HMG中的大部分LH活性成分去掉，自上世纪80年代开始应用，国外产品有metrodin，是瑞士serono公司产品，该产品于1993年在中国注册销售，但是价格极为昂贵。 第三代为高纯FSH（metrodin-HP），其特点为产品均一性好，质量稳定，其因为排除了杂蛋白的干扰，临床疗效稳定