激素在风湿科疾病中应用

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1、糖皮质激素 在风湿性疾病中的应用,糖皮质激素（Glucocorticoids, GCs）的临床应用史,1935 年 E. Kendall 得到小牛 GCs 结晶 1946 年 美国默克研究实验室 L. H. Sarett 首次合成了可的松（Cortisone） 1948 年 GCs开始用于临床（Addisons病，Mayo Clinic） 1950 年 Kendall获诺贝尔奖 1956 年 合成的糖皮质激素达 7000 种之多,Thomas Addison 确定了肾上腺以及某些相关功能障碍的后果,1855年,第一个商品化的糖皮质激素（可的松）上市,1935年,糖皮质激素首次被用于一例29岁的

2、类风湿关节炎的病人，并获得意想不到的临床疗效,1948年,由于人们逐渐认识到糖皮质激素具有抗炎、免疫抑制等多方面的作用，逐渐将其应用到更广泛的临床领域，而且不断研发出新的糖皮质激素,糖皮质激素临床使用的发展,肾上腺皮质束状带分泌糖皮质激素,束状带：糖皮质激素 / 氢化可的松,球状带：盐皮质激素/醛固酮,网状带：性激素,糖皮质激素的作用机制,激素胞浆受体介导基因转录经典途径 激素胞浆受体介导的非基因作用 激素膜受体介导的生化效应,糖皮质激素作用机制：受体介导的基因转录调控作用,1. GC进入细胞内，与胞浆中特异性受体GR结合,形成GC-GR复合物。 2. 该复合物进入核内，通过直接和间接两种方式

3、参与基因转录调节： 直接：与DNA上特定序列糖皮质激素反映元件（gluco-corticoid reaction element, GRE） 间接：抑制NF-B 、AP-1等转录活性因子，抑制炎性基因的表达,糖皮质激素作用机制：激素胞浆受体介导的非基因作用,激素与激素胞浆受体结合不仅启动了经典的基因转录调控作用，而且还引发胞内信号转导过程。 Br J Pharmacol. 2000 ,130:289-98 大剂量激素还可通过类似的机制快速活化内皮NO合酶，促进NO合成，起到扩张血管、减轻缺血损伤及抗炎作用。 Nat Med 2002, 8:473-9,糖皮质激素作用机制：激素膜受体介导的生化效

4、应,激素与其相应激素膜受体结合后，通过第二信使（Ca2+、cAMP等）介导信号转导通路，启动一系列与基因调节相关或不相关的胞内效应。 Molecular Cell Biology.2003;4:46-55,细胞水平上的认识 白细胞循环动力学的改变 炎性细胞功能改变 诱导淋巴细胞调亡 分子水平上的认识： 经典的认识：受体介导的基因转录调控作用 新的认识,糖皮质激素：抗炎和免疫抑制作用的机制,糖皮质激素作用机制：新的认识,受体介导的非基因作用：GC与GR结合除形成GC-GR复合物以外，还可能启动一系列胞内信号转导过程。 除了cGR以外，细胞膜上还可能同样存在GC的特异性受体mGR，其作用可能与诱导

5、淋巴细胞凋亡有关。 细胞膜介导的生化效应：大剂量GC可溶解于细胞膜中，影响膜的理化性质及膜内离子通道蛋白的功能，降低胞浆中Ca2+浓度，从而阻断免疫细胞的活化和功能的维持,AP=Actived Protein激活蛋白,糖皮质激素的药理作用,抗炎作用 免疫抑制作用 抗毒作用 抗休克作用,糖皮质激素作为抗炎药物,下调促炎因子： IL-1、IL-1 淋巴毒素 IL-8 IFN-、IFN- Mcp24,上调抑制促炎因子： TGF- IL-10、IL-10R IL-1R,抑制炎症,糖皮质激素作为免疫抑制药物,抑制巨嗜细胞吞噬和处理抗原的作用 调节淋巴细胞数量和分布的变化 干扰和阻断淋巴细胞的识别 阻碍补

6、体成分附于细胞表面 抑制炎症因子的生成 抑制抗体反应 ,所有自身免疫性疾病和炎性疾病均可 用糖皮质激素来控制疾病活动 ，常见的有： 系统性红斑狼疮 系统性血管炎 肌炎/皮肌炎 类风湿关节炎 其他风湿性疾病,糖皮质激素广泛应用风湿性疾病,使用广泛 vs 使用不当,使用不当,使用过度,使用不足,即在应该使用激素的时候没有使用，以及在应该使用大剂量激素的时候，使用小剂量的激素,即在不应使用激素的病人，不应使用激素的疾病使用激素,带给患者损害,规范合理使用糖皮质激素,糖皮质激素临床使用的现状和问题,规范合理使用糖皮质激素,糖皮质激素作用于风湿性疾病的机理 抗炎作用 免疫抑制作用 糖皮质激素使用的方法

7、全身 局部,糖皮质激素用法,小量 30mg/日 强的松 疾病活动期 冲击量 1000mg/日 甲基强的松龙 病情危重,糖皮质激素用法,晨一次服； 隔日给； 每周3-5日间歇给； 必要时每日分次给 注意事项： 正确使用可发挥疗效，滥用带来危害,糖皮质激素用法,用法 疗效 副作用 小剂量 每日一次 + + 中剂量 隔日 + + 中或大剂量（每日一次） + + 分次给/日 + + 静脉冲击 + +,经典糖皮质激素的禁忌症,严重精神病 活动性溃疡和新近的胃肠手术 糖尿病 妊娠期（尤在初期） 重症高血压 耐药性细菌和真菌感染不能控制者及水痘 皮质醇增多症 骨质疏松 以上经典糖皮质激素的禁忌症在风湿病中则

8、是相对禁忌症。根据病情部分患者依然可用糖皮质激素。,常用糖皮质激素的比较,糖皮质激素的调节,GCS的分泌通过HPA轴控制。 24小时的生物节律，凌晨血浆浓度高，到傍晚时该水平只剩1/4 。,糖皮质激素撤药过程的影响因素,疾病本身状况 撤药综合征 肾上腺轴功能的恢复 合用免疫抑制剂,25,负反馈抑制下丘脑垂体肾上腺轴,肾上腺皮质功能不全发生与恢复取决于持续用药时间、剂量、给药时间、频率以及制剂及生物半衰期 每日给予2030mg泼尼松，57天后出现肾上腺功能不全；而更小剂量的泼尼松出现时间可延长到一个月 短期（不超过5天）大剂量应用，停药后1周内肾上腺功能可恢复；而持续大剂量应用，恢复时间可能需要

9、1年，甚至不恢复,肾上腺轴被抑制的判断,视为未被抑制的情况 中小剂量糖皮质激素使用少于 3 周 10mg强的松长期非睡前单剂量用药 隔日疗法很少抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴功能,视为被抑制的情况 每日20mg强的松 3周以上 治疗中出现库欣综合征表现,肾上腺轴被抑制的判断,中效激素：美卓乐ADT治疗方案不影响患者正常生物节律,美卓乐对HPA抑制作用弱，服药24小时后即恢复正常,糖皮质激素是双刃剑,糖皮质激素是最强大的抗炎药和免疫抑制剂； 临床上应用最多的药物之一； 正是由于其强大的免疫抑制作用，在改变病理过程的同时也会导致副作用； 目前自身免疫性疾病患者生存期明显延长，只有少数患者死于原发病，而

10、多数死于长期、大剂量药物使用后的并发症其中包括糖皮质激素。,无指征滥用 有指征不敢用 品种和剂量的错误选择 使用方法及疗程的不合理安排 使用中忽略了严重副作用 不合理使用导致的不良后果给患者的健康造成重大影响乃至危及生命,肾上腺糖皮质激素类药物使用的不合理现象,注意禁忌症 合适的种类 恰当的剂量 适当的给药方法 适时逐渐减量,糖皮质激素的用药原则,糖皮质激素的分子结构,分子结构改变对糖皮质激素作用的影响很大 如:C 1 = C2双键结构, C 11羟基基团, C 6甲基基团, C 9氟化,蛋白结合,盐皮质激素性质,代谢转化速度,糖皮质激素性质,需肝脏转化,糖代谢影响,作用部位效应,生物学强度,

11、排泄速度,跨膜能力,糖皮质激素基本结构及变异,C6甲基化 亲脂性,快速到达作用靶位 组织渗透, 靶器官浓度高 迅速起效、增加抗炎活性,C1=C2双键结构 糖皮质激素作用 盐皮质激素作用 加强抗炎活性,C11位羟基化 具有抗炎作用 若为酮基则需在肝脏内转化 肝功能不全时则不能转化 无需经肝脏转化直接起效,C9位氟化 抗炎活性 对HPA轴的抑制 肌肉毒性 同时增加疗效和副作用,甲强龙/美卓乐的分子结构特点及优势,C1=C2双键增加抗炎活性 盐皮质激素活性减弱 C6甲基化 迅速起效， 糖皮质激素活性增加 C9未氟化 HPA轴抑制弱 肌肉毒性少 C11羟基化 使其无需肝脏转化 减轻肝脏负担,甲强龙/美

12、卓乐的作用特点,亲脂性增强，组织渗透性提高，能快速到达作用部位 不需经肝脏转化，不因肝脏影响其疗效 与血浆蛋白结合较少，血浆游离成分较多，有效药物浓度较高 与受体的亲和力最高，较好的发挥糖皮质激素的抗炎和免疫调节作用,美卓乐具有更强的免疫抑制强度,尽管甲泼尼龙的抗炎活性与泼尼松相近（5：4），但前者的相对免疫抑制强度是后者的近20倍（11：0.6 体外）1,1.Erik Langhoff et al. Int. J. Immunopharmac, Vol 9,No.4,469-473,1987,Shashank R,et al J Clin Pharmacol: 1997；916-925,美卓

13、乐：血浆蛋白结合率恒定 确定的剂量，有效浓度可预知，有很好的重复性 10mg以下减量“自由掌控”,甲强龙/美卓乐与蛋白结合呈线性关系，稳定可靠,甲强龙/美卓乐具有更低的盐皮质激素活性,甲强龙/美卓乐具有更高的受体亲合力,1、甲泼尼龙比泼尼松龙有更强的支气管肺泡的渗透能力 J Allergy Clin Immunol 1989 2、甲泼尼龙比泼尼松龙在肺内有更高的浓度 Am Rev Resp Dis 1991,氢化可的松,泼尼松,泼尼松龙,甲泼尼龙,去炎松,比塞米松,2状态下胎儿肺细胞中糖皮质激素受体亲和力,受 体 亲 和 力,100,5,220,1190,190,710,美卓乐口服生物利用度高

14、,美卓乐片剂口服生物利用度约为甲强龙静脉注射的81%1,1. Edward J.Antool etc. Journal of pharmacokinetics and Biopharmaceutics, Vol 11, No.6 1983,O,CH3,3,6,19,11,16,17,HO,OH,C=O,CH2OH,20,21,美卓乐 （Methypredinsolone）,O,3,6,19,11,16,17,O,OH,C=O,CH2OH,20,21,泼尼松 （Predinsone）,无需肝脏转化,肝脏代谢，羟基化后发挥作用,美卓乐无需肝脏转化，药物作用强度不受肝脏功能影响,美卓乐十字刻痕，方便

15、“掰”服，精确调整患者治疗剂量,易于精确到1mg,5mg的剂量难以获得,患者在减量至生理浓度时治疗剂量需要精确到2mg 甚至是1 mg，美卓乐的“十字刻痕”提高了患者对剂量调整的依从性,糖皮质激素在风湿性疾病中的临床应用,针对不同疾病不同的病情采用不同剂量； 病情平稳后应用维持量维持； 因人而异寻找最低的维持量,以避免医源性肾上腺皮质功能亢进或不全； 逐渐减药,防止反跳； 强烈的应激反应-必要时加药； 激素用量过大,不易减撤应及早联合用药(免疫抑制剂)； 低钠、高钾饮食,补蛋白质；VitD2 5,000 U及补钙； 防止感染； 可借鉴其他学科的经验应用糖皮质激素,SLE 大剂量糖皮质激素，长期使用糖皮质激素的临床应用问题 类风湿性关节炎 糖皮质激素的临床应用问题,糖皮质激素在经典风湿性疾病中的临床应用,糖皮质激素在SLE中的应用,治疗SLE的历史,在三十年代，其五年生存率仅为30%； 至五十年代，随着激素的应用，狼疮病人的五年生存率提高到了50%，病人死亡的主要原因为狼疮活动； 70年代，美国国家卫生研究院（NIH）开始尝试应用抗肿瘤药物环磷酰胺（CTX）治疗狼疮，并逐渐形成了以静脉CTX的NIH方案，病人生存率大大提高，结合控制血压、降低血脂、保护重要器官等治疗，狼疮病人的五年生存率达到了90%,治疗SLE的历史,狼疮病人的早亡率仍高于一般人群三倍； 全世界治