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1、交感神经系统与-受体阻滞剂,概 要,交感神经系统作用机制、受体和药理特点 流行病学证据 -受体阻滞剂在高血压治疗循证医学证据 -受体阻滞剂在冠心病和慢性心衰循证医学证据 2005ESC和AHA/ACC慢性心衰指南 2006中国专家共识 倍他乐克缓释片中国研究结果和病例介绍,肥胖,高胰岛素血症, 交感张力,结构性肥厚,应激,收缩力,心输出量 = 高血压,自动调节,外周阻力,内皮衍化因子,早期原发性高血压的致病因素,肾素,血管紧张素-II,肾上腺髓质-肾上腺素 交感神经末梢-去甲肾上腺素,儿茶酚胺：肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺,交感神经介质及相应受体,肾上腺素能受体亚型的分布与效应 （ Crui
2、ckshank JM. Eur Heart J 2000, 21(5):354-64 ,2004,25(15)1342-1357）,阻滞剂的药理分类,ESC Expert consensus document. Eur Heart J 2004, 25(15):1342-1362,-受体阻滞剂的药理学差异,三种主要差异 - 心脏选择性（1） - 脂溶性 - 内在拟交感活性（ISA） 这些差异可表达为死亡率的高低 - 亲脂性 / 心脏选择性 / 无ISA,-阻滞剂的亲脂性和长期心脏保护 （一级预防试验）,Kendall MJ. Am J Cardiol 1997, 80(9B):15J-19J,
3、-阻滞剂的亲脂性和长期心脏保护 （二级预防试验）,Kendall MJ. Am J Cardiol 1997, 80(9B):15J-19J,为什么要用 -受体阻滞剂治疗高血压 ?,交感神经张力增强 强大的临床试验证据 大多数病人耐受良好,肾脏疾病 糖尿病 原发性高血压,证据表明如下高血压病人交感活性增强:,Head GE Hypertension 2004;43:636 Joles JA Hypertension 2004;43:1 Seals DR Diabetes 2004;53:276 Schlaich MP Hypertension 2004;43:169,应激事件 防御反应,1.
4、导致迷走抑制 (中枢神经系统),2. 增加交感张力 (心脏),b1,和,增加心室功能衰竭和猝死发生的危险性,降低心脏电稳定性,心率 收缩力 收缩压 缺血发生,Wikstrand 17:165A,心理社会应激 交感神经激活,心理社会应激,血压,心率,血流改变,内皮细胞损伤 血小板活化，生长因子释放 血管壁通透性增加 胆固醇积聚增加,内皮细胞 损伤,血小板活化 (PDGF),脂质运输,平滑肌细胞和 纤维组织增生,胆固醇堆积 泡沫细胞形成,动脉粥样斑块发展,加快动脉粥样硬化发展,0,0.5,1,斑块面积 mm2,社会关系 稳定,下属,支配者,心理社会应激和 受体阻滞剂对冠脉粥样硬化的影响 - Cyn
5、emolgus Monkeys,Kaplan et al. Circulation 1987;76:1364-1372. Kaplan 896: 145-161.,p0.05,心理社会 应激,社会关系 稳定,心理社会 应激,0,0.5,1,心理社会应激 受体阻滞剂 普萘洛尔,p0.05,心理社会 应激,Schlaish MP Hypertension 2004;43:169,去甲肾上腺素释放增加,肌肉交感兴奋,高血压时交感活性增加,BP 107/58,BP 148/102,ECG,MSNA,BP (mmHg),B,A,48 y.o.female BP:107/58 mmHg MSNA:32 b
6、ursts per min 45 bursts per 100 hb,49 y.o.female BP:148/102 mmHg MSNA:42 bursts per min 77 bursts per 100 hb,150,100,50,p 0.01,MSNA (bursts / 100 heartbeats),100,80,60,40,20,0,NT,EH,A,800,600,400,200,0,Total body NE spillover (ng/min),Cardiac NE spillover (ng/min),Ronal NE spillover (ng/min),B,80,60
7、,C,40,20,0,250,200,150,100,50,0,NT,EH,NT,EH,NT,EH,心率增快是心血管病危险性的标志,大量证据表明: 心率过快是交感神经系统活性过高有意义的指标，也是心血管疾病发生、发展和死亡强有力的预测因素；尤其在男性中，是动脉粥样硬化和心血管事件的危险因素，而且也可起到预警作用。 心率过快可引起： 胰岛素抵抗 左心室肥厚 室性心律失常的阈值 易出现冠脉栓塞,Medalie JH, et al. J Chronic Dis 1973; 26:329-349,以色列公务员研究：心率与心肌梗死危险,10 000 名以色列男子随访五年,Framingham：心率与死亡
8、率,Gillman MW, et al. Am Heart J 1993; 125:1148-1154,高血压一级预防,倍他乐克降压的一级预防试验（MAPHY）,多中心随机、开放、对照、平行组研究 11国66家医院参加（1975年设计，1987年终止） 3234例 4064 岁男性门诊高血压患者 美托洛尔组（平均174mg/d） 利尿剂组（氢氯噻嗪46mg/d or 苄氟噻嗪4.4mg/d） 治疗目标：DBP95mmHg（可加其他降压药） 随访平均4.16年（至少842天或随访至死亡）,一级预防 - MAPHY,利尿剂,美托洛尔,p=0.028,随访时间，年,5,10,0,累计死亡数,90,5
9、0,0,累计死亡数,50,40,0,20,70,30,20,10,总死亡率,心血管猝死,利尿剂,美托洛尔,p=0.017,随访时间，年,5,10,0,Olsson G et al Am J Hypertens 1991,Wikstrand J et al JAMA 1988,一级预防 MAPHY 致死性非致死性事件 (至首次事件发生时间),冠脉事件,累计事件数,160,40,0,20,60,100,80,120,140,5,10,0,卒中事件,危险性降低 24%,利尿剂,美托洛尔,p=0.0010,利尿剂,美托洛尔,随访时间，年,Wikstrand et al, Hypertension 19
10、91;17;579-88,高血压二级预防,哪些高血压患者需要特别考虑 受体阻滞剂,心梗后患者 糖尿病患者 左心室肥厚患者 左心室功能不全患者 心衰患者 室上性和室性心律失常,动脉粥样硬化并发症 斯德哥尔摩高血压人群心梗后研究,12,40,60,%,安慰剂 (+ 利尿剂),p0.01,美托洛尔 CR/XL,24,36,月份,20,累计发生率,主要并发症 再梗死 卒中 冠脉旁路 截肢 死亡,Olsson et al, Acta Med Scand 1986; 220:33-38,-保护伴高血压的2型糖尿病患者,受体阻滞剂/非糖尿病 受体阻滞剂/糖尿病 无受体阻滞剂/非糖尿病 无受体阻滞剂/糖尿病,
11、生存者(10%),时间（天数）,100,90,80,0,0,60,120,180,240,300,360,Sawicki PT J Int Med 2001;250:11, 受体阻滞剂治疗缺血性心脏病的合并糖尿病患者非常有效,研究,非糖尿病患者,糖尿病患者,急性心肌梗死使用受体阻滞剂降低早期死亡率（相对危险性降低，%）,哥德堡美托洛尔试验 36 58,MIAMI研究 12 50,ISIS研究 15 22,Malmberg et al. 29 69,急性心肌梗死使用受体阻滞剂降低长期死亡率（相对危险性降低，%）,Gundersen et al. 34 63,Kjekshus et al. 49
12、56,BHAT研究 25 35,The MERIT-HF Study Group,对心衰合并高血压患者事后亚群分析,MERIT-HF研究,n = 1747 占所有随机分组病人44%,总死亡率,随访月份,百分比,0,3,6,9,12,15,18,20,15,10,5,0,安慰剂,美托洛尔 CR/XL,p = 0.0022 (调整后),危险性降低 = 39%,The MERIT-HF Study Group, Lancet 1999;353:2001-07,对高血压患者事后亚群分析,0,3,18,6,15,9,高血压一级预防,利尿剂,美托洛尔,随访年数,5,10,(p=0.017, n=3 234
13、),MAPHY 研究 危险性降低 30%,累计数量.,美托洛尔组猝死危险性降低,急性心肌梗死后 二级预防,安慰剂,美托洛尔,(p=0.002, n=5 474),随访年数,1,2,3,Follow-up Months,5个研究荟萃分析 危险性降低 42%,心力衰竭,安慰剂,美托洛尔 CR/XL,6,12,18,(p=0.0002, n=3 991),MERIT-HF 研究 危险性降低 41%,12,累计数量.,120,Olsson G et al Am J Hypertens 1991,Olsson G et al Eur Heart J 1992,MERIT-HF Study Group,
14、Lancet 1999,累计百分比,50,European Heart Journal,2006 Vol11,European Heart Journal,June 2006,Vol 27,1341-1381,European Heart Journal,2006 Vol11,缓解症状的治疗,-受体阻滞剂, 未发生心梗,最大剂量治疗后症状无改善,钙离子拮抗剂或长效硝酸酯药物,考虑进行血运重建,不能耐受(乏力等), 或存有禁忌症,钙离子拮抗剂,或长效硝酸酯药物,或K通道开放剂或If通道阻滞剂,不能耐受,联合CCB、硝酸酯药物，或K通道开放剂,两药联合仍不能改善症状,证据等级 预后 症状 B A
15、- A/B - B/C,最大剂量治疗后症状无改善,最大剂量治疗后 症状无改善,European Heart Journal,June 2006,Vol 27,1341-1381,Beta-blockers:First-line Oral Drug Treatment in Angina Cardiac Drug Therapy,M.Gabriel Khan 2003,STEMI -阻滞剂治疗 （ACC/AHA Guidelines 2004）, 无禁忌证的患者应立即给予-阻滞剂口服治疗 不论是否同时接受溶栓治疗或直接 PCI 治疗 （I类推荐、A级证据） 除非有禁忌证或低危（心室功能正常或接近正常、 再灌注成功、没有明显室性心律失常），所有 STEMI 后的患者都应该接
