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1、Fabry病与心脏损害,崔洁 2016-02-05,Fabry病（法布里病）,又称Anderson-Fabry病（Anderson-Fabry disease，AFD） 仅次于Gaucher病的第二常见溶酶体相关疾病 X连锁的先天性糖鞘脂代谢途径缺陷 溶酶体-半乳糖苷酶A缺乏 酰基鞘鞍醇三己糖(globotriaosylceramide, Gb3)在多种细胞的溶酶体中蓄积,Fabry Disease,酸性半乳糖苷酶A为神经酰胺三己糖苷（Gb3）正常分解代谢所必需，因此该酶缺陷会导致Gb3在体内多个组织器官的细胞溶酶体内聚集,(半乳糖苷酶),(GL-3),血管角质瘤(angiokeratomas
2、),四肢烧灼样疼痛,角膜及晶状体混浊,心肌肥厚,Gb3堆积在肾小球上皮层及远曲小管,脑血管病变,X连锁不完全性显性,男性发病率约1/40000 半合子男性病情重 杂合子女性病情表现多样， 多数轻度异常(如仅有角膜混浊)甚至无症状,多器官多系统疾病,肾脏疾病：蛋白尿、肾功能不全 皮肤病变：皮肤血管角质瘤 神经系统病变、如无汗症、肢端感觉异常 心脏病变 眼部病变：如角膜及晶状体混浊 其他：贫血，淋巴组织增生，肝脾肿大，骨无菌性坏死，肌病等。,典型性Fabry病,青春期前起病，主要临床表现为少汗，肢端感觉异常（间歇或持续性四肢灼烧样疼痛），皮肤损伤(角化瘤)，角膜混浊，类似于胃食管返流的腹部疼痛 青
3、年和中年期出现进展性肾功能损伤，心肌病变，脑血管病变等 以肾脏功能损害较为常见 肾浓缩功能障碍 蛋白尿 肾功能衰竭 死亡,非典型性Fabry病,又称晚发型Fabry病 临床主要表现为心、肾或脑的单个器官损害 Fabry病可造成心肌、传导系统、瓣膜以及冠状动脉等的损害，以心肌肥厚为主 左心室肥厚（晚发肥厚型心肌病） 心电图上表现为电压升高，传导阻滞，心动过缓 二尖瓣及主动脉瓣增厚、反流 冠状动脉疾病（Gb3蓄积于血管平滑肌细胞内）,Fabry病的心血管表现,男性多在40-60岁起出现，晚于肾脏表现 女性多在老年起病，但女性易出现心脏损害，也可在较长时间内仅仅表现为心脏受累 139例Fabry病患
4、者，60%伴心脏受累，2例仅心脏受累 心脏疾病为Fabry死因的重要原因之一 男性预期寿命缩短约20年 女性预期寿命缩短约15年,Eur Heart J. 2010 May;31(9):1088-97. Epub 2010 Jan 7.,J Med Genet. 2001;38(11):769.,心脏损害,Gb3广泛沉积于心肌 血管平滑肌 瓣膜 传导系统 传导阻滞 心肌肥厚 冠状动脉及冠脉微循环病变 高血压(伴或不伴肾脏损害) 瓣膜与升主动脉退行性病变,心室肥厚,左心室肥厚，男性更常见更严重 包括向心性，不对称，和离心性肥厚 罕见左室流出道梗阻（ 1%) 也可伴随右心室肥厚 病理：糖脂沉积和间
5、质纤维化,Fabry病的冠状动脉损害,通常由冠状动脉小血管病引起的 也可出现冠状动脉狭窄伴周围心肌纤维化 血管平滑肌细胞中鞘糖脂沉积，内皮细胞增殖,心肌损伤标志物,肌钙蛋白升高 13例有心脏受累的Fabry病患者中，6例cTnI升高 肌钙蛋白升高与CMR的LGE以及心肌活检中GB3大量沉积于心肌细胞相关 在心肌肥厚患者中，浸润性心肌病的hs-cTnT显著高于HCM,Circ Heart Fail. 2008 Sep;1(3):161-9.,BMC Cardiovasc Disord. 2015 Jun 16;15:53.,PLoS One. 2014 Mar 13;9(3):e91757.,心
6、律失常,传导阻滞 房性和室性心律失常 房性心律失常，心房颤动较常见 非持续性室性心动过速 糖脂沉积于房室交界区，希氏束，束支,死因主要是肾衰或心脑血管并发症 典型Fabry病患者发病早且较严重患者，平均存活年龄为50岁 女性基因携带者的生存年龄较长（约70岁） Fabry病女性携带者半乳糖苷酶的活性介于男性患者与正常人之间，因此其心脏损害的临床表现与男性非典型Fabry病患者相似,防治,临床表现差别很大且没有特征性指征 酸性半乳糖苷酶A活性筛查 提早发现和治疗Fabry病，控制患者和带病亲属的病程发展,治疗,Fabry病是少数可以对因治疗的遗传性疾病 没有治愈方法 ACEI / ARB类 酶替
7、代治疗 Agalsidase-alfa Agalsidase-beta,酶替代治疗,经基因工程制出的-半乳糖苷酶A 代替了患者体内缺乏的-半乳糖苷酶A 分解细胞内积聚的Gb3 缓解患者的疼痛症状 改善心脏功能 稳定肾功能 不能逆转已存在的内脏损害,酶替代治疗,Agalsidase-alfa QRS宽度缩短 血管内皮细胞及平滑肌细胞内Gb3沉积减少 女性Fabry病杂合子患者，左心室质量下降，生活质量显著改善 Agalsidase-beta 治疗1218m，左心室重量下降，心肌功能改善 尚无Fabry病酶替代治疗确切的长期效果的研究。,患者家系,病史,女性，68岁 持续cTnT轻度升高6年 多次
8、ECG：左室肥大，ST-T无明显动态改变 cTnT 0.03-0.05 ng/ml, CK-MB 正常 高血压病十余年，控制良好,ECG2010年,ECG4小时后,ECG随访,心肌酶谱,血常规、尿常规，肝功能、糖代谢：正常，Scr 64umol/L TC 5.03, LDL-ch 3.17, HDL-ch 1.00, TG1.9 NT-proBNP:572 pg/ml,超声心动图,2002年我院心超：正常 2010年：心肌肥厚累及室间隔、前壁、侧壁、心尖（1517mm） LVOT压差28mmHg 2015年：心肌肥厚15-19mm，累及室间隔、前壁、侧壁及心尖，无LVOT梗阻,目前治疗,缬沙坦 80mg/d 国内无酶替代治疗,心血管事件,在2869个登记的患者（1424名男性和1445名女性）没有接受酶替代治疗，百分之5.8的男性和百分之3.7的女性有心血管事件的平均年龄为45岁和54岁 心力衰竭是最常见的心血管事件 心肌梗死 心律失常,1.发作性或持续性四肢极度疼痛或烧灼感 (acroparesthesias)。 2.皮肤血管扩张：血管角质瘤(angiokeratomas)。 3.出汗能力降低(hypohidrosis)。 4.角膜与晶状体混浊。 5.蛋白尿。 6.心脏肥大。 7.进行性肾功能衰竭。 8.心力衰竭。,不同年龄层发病的临床表现,
