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1、第七章 作用于肾上腺素能受体的药物,第七章 作用于肾上腺素能受体的药物 Drugs Affecting Adrenergic Receptor,抗肾上腺素药 Adrenergic Antagonists,拟肾上腺素药 Adrenergic Agents,传入神经 外周神经 传出神经,植物神经系统 （自主神经系统）,运动神经系统,交感神经,副交感神经,Ach:乙酰胆碱 NA:去甲肾腺素,第一节 拟肾上腺素药 Adrenergic Agents,拟肾上腺素药,通过兴奋交感神经发挥作用的药物 (拟交感神经药) 肾上腺素 拟交感胺 儿茶酚胺 交感神经节后神经元的化学递质,根据生理效应的不同，肾上腺素能
2、受体可分为：&,受体,受体,1,2,心脏效应细胞 血管平滑肌 扩瞳肌 毛 发运动平滑肌,激动剂 （拟似）,升压 抗休克,拮抗剂 （肾上腺素作用的反转 adrenaline neversal）,降压 改善微循环,突触前膜和后膜 血管平滑肌 血小板、脂肪细胞,降血压,1,心脏、肾脏、脑干,强心和抗休克,心率失常 高血压，心绞痛,2,子宫肌、气管 胃肠道、血管璧,平喘和改善微循环，可抑制组胺和慢反应物质的释放，防止早产,3,脂肪组织,激动时分解脂肪，增加氧耗，减肥和糖尿病,肾上腺素能激动剂是一类使肾上腺素能受体兴奋，产生肾上腺素样作用的药物。,Norepinephrine,Epinephrine,D
3、opamine,Ephedrine,按化学结构分类： 1.儿茶酚胺类 2.非儿茶酚胺类 按作用的受体分类 1.肾上腺素能激动剂 2.肾上腺素能激动,肾上腺素受体对下列肾上腺素的反应性,去甲肾上腺素 Norepinephrine,肾上腺素 Adrenaline,异丙肾上腺素 Isoproterenol,受体：去甲肾上腺素肾上腺素异丙肾上腺素,受体：异丙肾上腺素肾上腺素去甲肾上腺素,拟肾上腺素药按其是否与受体或受体作用分为三类：,直接作用药，即肾上腺素激动剂,间接作用药,混合作用药,拟肾上腺素药物分类,直接作用药 直接与肾上腺素受体结合，兴奋受体产生型作用和/或型作用的药物 肾上腺素受体激动剂（A
4、drenergic Agonists) 间接作用药 药物不与肾上腺素受体结合 发挥作用，因：能促进肾上腺素能神经末梢释放递质；增加受体周围去甲肾上腺素浓度 混合作用药 兼有直接和间接作用的药物,直接作用药(激动剂) 兴奋1-受体-升血压抗休克，如甲氧明 兴奋2-受体-降血压，如去甲肾上腺素 兴奋1-受体-强心抗休克，如多巴酚丁胺 兴奋2-受体-平喘防止早产，如沙丁胺醇,药物 肾上腺素(Adrenaline) 副肾碱,化学名: (R)-4-1-Hydroxy-2-(methylamine)ethyl-1,2-benzendiol,肾上腺素的结构特点:,生物合成,理化性质,还原性 酸碱性 消旋化,
5、理化性质 1.白色或类白色结晶性粉末,无臭,味苦. 2. 在水中极微溶,在乙醇、氯仿、乙醚、脂肪油和挥发油中不溶 3. 酸碱性: 在矿酸和氢氧化钠溶液中易溶,在氨溶液和碳酸钠溶液中不溶 在中性和碱性水溶液中不稳定 饱和水溶液显弱碱性反应 4. 还原性: 易氧化,水溶液露置空气及日光中氧化变色,可加入抗氧化剂, 避光密闭保存,5. 消旋化,水溶液加热或室温放置后，可发生消旋化，速度与pH有关，在pH4以下，速度较快，水溶液应注意控制pH R构型Adrenaline为左旋体, 活性比右旋体12倍, 消旋体活性为左旋体的1/2.注射剂应注意控制pH .,体内代谢:,同时兴奋 -受体和 -受体 用于过
6、敏性休克、心脏骤停、支气管哮喘的急救, 制止鼻粘膜和牙龈出血. 与局麻药合用，可减少其毒副作用，减少手术部位的出血。,临床用途,合成,ClCH2COOH/POCl3,CH3NH2/HCl,H2/Pd-C,NH3,D-(CHOHCOOH)2,构效关系,结构改造,结构改造在X、R1、R2、R3处进行 目标：激动-受体为主 使血管收缩，血压升高 用于治疗休克和低血压,相似的拟肾上腺素药物,间羟胺,去甲肾上腺素,去氧肾上腺素,甲氧明,天然的肾上腺素受体激动剂的-碳为R构型,合成 药物的活性构型也应是R构型. 去甲肾上腺素(Norepinephrine):,兴奋 -受体用于治疗休克和低血压,甲氧明(Me
7、thoxamine) 多巴胺(dopamine),兴奋 1-受体, 用于低血压和抗休克,为去甲肾上腺素和肾上腺素的生物前体 兴奋 -受体和 -受体, 尤其是对心脏的1-受 体的激动作用较强,异丙肾上腺素(Isoprenaline),兴奋 -受体抗休克、强心、平喘,肾上腺素：R（-） epinephrine,酒石酸去甲肾上腺素（norepinephrine） R（-），查比旋度应为-10-12,盐酸异丙肾上腺素：临床（+） isoprenaline,盐酸多巴胺：无手性 dopamine,*,盐酸多巴酚丁胺：（+） dobutamine,*,pH4以下易消旋,*,*,&,肾上腺素：对和受体均有较强
8、的激动作用，主要用于治疗过敏性休克、心脏骤停的急救、支气管哮喘等,去甲肾上腺素用于各种休克,盐酸异丙肾上腺素：为受体激动剂。用于支气管哮喘，以及传导阻滞、心肌梗死后的心源性抗休克和败血性休克等,盐酸多巴胺 ：为和受体激动剂；多巴胺受体激动剂。用于各种类型休克,盐酸多巴酚丁胺：心源性抗休克,盐酸麻黄碱 Ephedrine Hydrochloride,苯环上不带有酚羟基: 不受COMT的影响,作用时间延长;化合物极性降低,易进入中枢,产生兴奋作用 -碳上带有一个甲基: 不受MAO的氧化,作用时间延长,但中枢毒性增加,结构特点: (与肾上腺素对比),光学异构体,麻黄素,（-）Ephedrine为(1
9、R, 2S) 赤藓糖型（Erythro-） -碳与Norepinephrine的R构型相同 活性最强 为临床主要药用异构体,盐酸伪麻黄碱 (Pseudophedrine Hydrochloride),(1S, 2S) -2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐,(+)Pseodoepherine(1S,2S)没有直接作用,只有间接作用, 中枢作用较小,一些复方感冒药中用其作鼻充血减轻剂.,来源,存在于草麻黄和木贼麻黄等植物中的生物碱 1887年发现，1930年用于临床 生产方法：从麻黄中分离提取,合成,体内代谢,Ephedrine口服后在肠内易吸收，并可进入脑脊液 吸收后极少量脱胺氧化或N-去甲基化
10、79%以原形经尿排泄 作用较持久 因代谢、排泄较慢 t1/2为3-4小时,作用特点,混合作用型药物对和受体均有激动作用 呈现出松弛支气管平滑肌 收缩血管，兴奋心脏等作用 具中枢兴奋作用,临床作用,用于支气管哮喘 过敏性反应 低血压 鼻粘膜出血肿胀引起的鼻塞 用量过大或长期连续使用会产生震颤、焦虑、失眠、心悸等反应,构效关系-与肾上腺素比较,麻黄素的特殊管理,选择性兴奋2-受体,扩张支气管作用明显,作用持久;对心脏的1-受体激动作用较弱. 临床主要用于治疗支气管哮喘、哮喘型支气管炎、肺气肿患者的支气管痉挛等.,沙丁胺醇(Salbutamol),叔丁氨基的作用,选择性,作用特点,选择性2受体激动药
11、扩张支气管作用明显 较异丙肾上腺素强十倍以上，作用持久对心脏1受体激动作用较弱， 增强心率的作用为Isoproterenol的1/7,硫酸沙丁胺醇,不易被酯酶和COMT破坏，口服有效,1.避光保存 2.O-葡萄糖醛酸化和硫酸化代谢,用途：2受体激动剂，平喘,芳伯氨基-重氮化-偶合反应 3，5-二氯：不被COMT甲基化，稳定且口服有效 侧链手性中心 强效选择性2受体激动剂，心率失常，高血压病和甲亢患者慎用 瘦肉精，头晕，心悸，四肢颤抖，恶心，呕吐,盐酸克仑特罗,第二节 抗肾上腺素药 Adrenergic Antagonists,一、受体阻断剂,非选择性受体阻断剂 主要有酚妥拉明、妥拉唑啉、酚苄明
12、 选择性1受体阻断剂 该类药物多数为2-哌嗪-4-氨基-6,7-二甲基喹唑啉的衍生物，如特拉唑嗪、多沙唑嗪等。,二、-受体阻滞剂,根据化学结构分类： 苯乙醇胺类 芳氧基丙醇胺类,-受体阻滞剂分类,据两种受体亚型亲和力的差异 1）非选择性-受体阻滞剂 对1和2-受体产生相似幅度的拮抗作用 2）选择性1受体阻滞剂 3）非典型的受体阻滞剂,（一）非选择性-受体阻滞剂,本世纪药学进展的里程碑之一 广泛应用：心绞痛、心肌梗死、高血压、心律失常、偏头痛、青光眼,盐酸普萘洛尔 Propranolol Hydrochloride,化学名： 1-异丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐 1-Isopropy
13、lamino-3-（1-naphthyloxy）-2-propanolhydrochloride,结构特点,合成路线,理化性质,水溶液为弱酸性（pKa(HB+) 9.5 ） 对热稳定 对光、酸不稳定 在酸溶液中，侧链氧化分解,作用和体内代谢,用于治疗心绞痛、心律失常和高血压 水解生成-萘酚（官能团反应），再成葡萄糖醛酸甙（结合反应）排出 侧链氧化成羧基,同类药物,纳多洛尔（Nadolol） 长效的-受体阻滞剂，血浆半衰期较长，每日口服一次 水溶性较大，中枢副作用较小,艾司洛尔（Esmolol）：超短效药物,t1/2 8 min 适用室性心律失常和急性心肌局部缺血 几乎无副作用,结构特点,引入易
14、代谢失活部分芳基碳链末端有一甲酯 易被血浆脂酶水解 水解代谢物，仅微弱活性,（二）选择性1受体阻滞剂,心房以1为主，但同时含有1/4的2受体 降低药物的副作用较少发生支气管痉挛，适宜于哮喘病人使用 不会延缓低血糖的恢复，适宜于糖尿病人,美托洛尔酒石酸盐 MetoprololTartrate,选择性1受体阻滞剂药物,无支气管收缩的副作用，因1和2受体亚型的分布和生理功能的不同 从Practolol开始，出现了大量选择性1受体阻滞剂药物,结构特征,4-取代苯氧丙醇胺 4-胺取代（包括酰胺、脲、磺酰胺等） 4-醚取代 代表药物 Practolol Atenolol (普拉洛尔) (阿替洛尔),结构特征,氨基直接与芳环连接者都有微弱的部分激动作用 对位胺取代加上邻位取代的药物如Acetatolal(醋丁洛尔)，也为选择性1受体阻滞剂,Atenolol和Metoprolol,目前世界上销售最广的-受体阻滞剂 没有任何激动性质 两者的结构虽不同，物理性质相似 仅脂水分配系数相差较大，但与选择性无关,-受体阻滞剂药物的构效关系,苯乙醇胺类和苯氧丙醇胺类,
