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1、,标题,落款,第十八章 自身免疫病 Autoimmune disease,一、概述 二、诱发因素与机制 三、损伤机制 四、防治原则,自身免疫性疾病,一、概述 二、诱发因素与机制 三、损伤机制 四、防治原则,自身免疫性疾病,一、概述,自身免疫(autoimmunity)：在免疫耐受状态下，一定量的自身反应性T细胞和自身抗体普遍存在于所有个体的外周免疫系统中，有利于协助清除衰老变性的自身成分，对维持免疫系统的自身免疫稳定具有重要的生理学意义。 正常生理活动 本质 自身免疫应答,一、概述,自身免疫病(autoimmune disease)：在某些内因和外因诱发下，自身免疫耐受状态被打破，持续迁延的自
2、身免疫对自身抗原产生异常的免疫应答，造成自身细胞破坏、组织损伤或功能异常，导致的临床病症。病理性 疾病状态 本质 自身免疫应答,一、概述,自身免疫病基本特征,自身抗体和/或自身反应性T细胞 自身抗体/self-T造成组织损伤或功能障；病情的转归与自身免疫应答的强度密切相关；应用免疫治疗剂有效 病变组织中有Ig沉淀或淋巴细胞浸润 通过血清或淋巴细胞可以被动转移疾病；应用自身抗原或自身抗体可复制出具有相似病理变化的动物模型,一、概述,自身免疫病分类,器官特异性 IDDM、MS 非器官特异性 (全身性) SLE、RA,一、概述,一、概述,自身免疫病分类(临床科室) 内分泌科：I型糖尿病；甲状腺肿(甲
3、亢)和甲状腺炎 风湿病科：类风湿性关节炎和痛风；系统性红斑狼疮(SLE) 血液科：过敏性紫癫(自身免疫性血小板减少症) 消化内科：乳糜泻；溃结和恶性贫血伴慢性萎缩性胃炎 肾内科：IgA肾病；痕疮肾、糖尿病性肾病 心内科：风心 皮肤科：银屑病；干燥综合症,一、概述 二、诱发因素与机制 三、损伤机制 四、防治原则,自身免疫性疾病,二、诱发因素与机制,(一) 诱发因素抗原因素 隐蔽抗原释放 免疫隔离部位(immunologically privileged site)是指脑、睾丸、眼睛和子宫等在个体发育中，因免疫隔离部位抗原通常不进入中枢淋巴器官，针对这些抗原的特异性T、B细胞未经阴性选择清除。当因
4、手术、外伤和感染等因素使这些抗原释放时，诱发自身免疫应答，导致自身免疫性疾病。,二、诱发因素与机制,(一) 诱发因素抗原因素 隐蔽抗原释放,Immunologically privilleged sites,Brain Eye Testis Uterus（Fetus） Hamster cheek pouch,二、诱发因素与机制,自身抗原改变 生物、物理、化学因素使自身抗原发生改变，刺激自身免疫应答。,二、诱发因素与机制,分子模拟,微生物抗原,自身抗原,相似决定基(或交叉抗原),感染,激活自身应答,损伤,二、诱发因素与机制,溶血性链球菌,肾小球基底膜、心肌内膜,急性肾小球肾炎、风湿性心脏病,柯萨
5、奇病毒,胰岛细胞,糖尿病,热休克蛋白,肾炎、慢活肝、SLE、心肌炎,分子模拟,二、诱发因素与机制,分子模拟,二、诱发因素与机制,表位扩展 免疫系统在对自身抗原或病原体的持续应答过程中，诱发应答的抗原表位数目不断增加的现象称为表位扩展。所增加的表位是隐蔽表位。隐蔽表位特异性T、B细胞克隆未在中枢淋巴器官遭克隆清除。如RA、MS中观察到表位扩展的现象。,二、诱发因素与机制,表位扩展,抗原表位,优势表位 隐蔽表位,初始接触时 后续免疫应答中,激活免疫应答,二、诱发因素与机制,(一) 诱发因素遗传因素 遗传： 某些补体成分编码基因(清除免疫复合物)的缺陷、Fas/FasL基因(T细胞凋亡)缺陷和CTL
6、A-4(免疫调节)的活性下降可导致自身免疫性疾病。 许多自身免疫性疾病的易感性与MHC关联,二、诱发因素与机制,(一) 诱发因素其他因素 性别、年龄、环境,某些自身免疫性疾病发病率有显著的性别差异(SLE，RA多发于女性，AS多发于男性)。 老年人常见 SLE：紫外线胸腺嘧啶二聚体,影响自身免疫病发病的主要因素,二、诱发因素与机制,二、诱发因素与机制,(二) 引起免疫耐受异常的机制 清除自身反应性淋巴细胞克隆的异常 胸腺或骨髓微环境基质细胞缺陷阴性选择障碍自身反应性T、B细胞清除异常,免疫忽视的突破 免疫忽视(immunological ignorance)是指对低水平自身抗原不发生自身免疫应
7、答的现象。 微生物感染 微生物Ag激活DC提呈自身Ag激活自身反应性T细胞AID 多克隆刺激剂 细菌超抗原多克隆激活耐受性Th辅助信号活化自身反应性B细胞AID,二、诱发因素与机制,淋巴细胞多克隆激活 一些微生物成分或超抗原可多克隆激活淋巴细胞(自身反应性B细胞)。 EB病毒自身抗体(抗T细胞抗体、抗B细胞抗体、抗核抗体、类风湿因子等) AIDS 抗RBC抗体、抗PLT抗体,二、诱发因素与机制,活化诱导的细胞死亡障碍 AICD相关基因缺陷。 Fas、FasL基因突变AICD障碍自身反应性T/B增殖失控系统性自身免疫综合征,二、诱发因素与机制,调节性T细胞功能的异常 Treg的免疫抑制功能异常。
8、,二、诱发因素与机制,MHCII类分子表达的异常 非抗原提呈细胞表达出较高水平的MHCII，将自身抗原提呈给自身反应性T细胞。 例：IFN-促胰岛细胞表达MHC IIIDDM,二、诱发因素与机制,一、概述 二、诱发因素与机制 三、损伤机制 四、防治原则,自身免疫性疾病,三、损伤机制,自身抗体介导的组织损伤,自身抗体直接介导细胞破坏 补体依赖的细胞毒作用(CDC) 补体和抗体的调理作用 ADCC 嗜中性粒细胞的破坏细胞作用 常见疾病：自身免疫性溶血性贫血、血小板减少性紫癜、血型不合引起的输血反应,三、损伤机制,自身抗体介导的组织损伤,自身抗体直接介导细胞破坏 自身抗体识别并结合细胞膜上的抗原激活
9、补体系统膜表面形成复合物破坏细胞； 结合自身抗体的细胞循环到脾脏时被表达Fc受体的吞噬细胞清除； 自身抗体包被的细胞被自然杀伤细胞（NK）抗体依赖的细胞介导细胞毒作用（ADCC）杀伤； 自身抗体包被的细胞激活补体系统招募中性粒细胞到达发生反应的局部释放酶和介质引起细胞损伤。,三、损伤机制,自身抗体介导的组织损伤,自身抗体直接介导细胞破坏,三、损伤机制,自身免疫性血细胞减少症的发生机制,三、损伤机制,特发性血小板减少性紫癜，下肢出血点,三、损伤机制,自身抗体介导的组织损伤,自身抗体介导的细胞功能异常 抗体与细胞表面受体结合，过度刺激器官功能(如Graves病) 阻断受体与配体结合，抑制器官功能(
10、如重症肌无力),三、损伤机制,刺激性自身抗体(Graves 病),激动型毒性弥漫性甲状腺肿（Graves病）：血清中针对促甲状腺激素受体（TSHR）的IgG抗体（抗TSHR），与TSHR结合模拟了甲状腺刺激素的作用，持续刺激甲状腺细胞分泌甲状腺素，进而发生甲状腺功能亢进。,三、损伤机制,甲状腺激素调节性产生,甲状腺激素不受调节地 过度性产生,刺激性自身抗体(Graves 病),三、损伤机制,抑制性自身抗体 (重症肌无力),阻断型重症肌无力：患者体内存在抗乙酰胆碱受体的自身抗体，Ag-Ab结合后，并使之内化减少，从而使肌细胞对运动神经元释放的乙酰胆碱的反应性降低，出现进行性肌无力。,三、损伤机制
11、,重症肌无力 *抗乙酰胆碱受体抗体(抑制性自身抗体),三、损伤机制,自身抗体介导的组织损伤,自身抗体与自身抗原形成免疫复合物介导组织损伤,系统性红斑狼疮（SLE）患者体内存在在多种抗DNA和组蛋白的自身抗体，或抗红细胞、血小板等自身抗体。自身抗体和自身抗原形成大量的免疫复合物沉积在皮肤、肾小球、关节、小血管壁，激活补体，造成组织细胞损伤。,三、损伤机制,自身反应性T细胞介导的病理损伤,CD4+T细胞分泌的细胞因子 实验性变态反应性脑脊髓炎(EAE) 人类的多发性硬化症的发病机制和EAE相似 CD8+T细胞的细胞毒杀伤效应 胰岛素依赖型糖尿病,三、损伤机制,自身反应性T细胞介导的病理损伤,实验性
12、变态反应性脑脊髓炎（EAE）由CD4+Th1介导，人类的多发性硬化症的发病机制和EAE相似。胰岛素依赖型糖尿病由CD8+T细胞介导。,一、概述 二、病因与发病机制 三、损伤机制 四、防治原则,自身免疫性疾病,四、防治原则,去除引起免疫耐受异常的因素 预防和控制微生物感染 谨慎使用改变细胞抗原结构药物,四、防治原则,抑制对自身抗原的免疫应答 应用免疫抑制剂 环孢素A、FK-506：抑制T细胞功能 硫唑嘌呤、环磷酰胺、氨甲喋呤：抗有丝分裂 应用CK、CKR的抗体或阻断剂 抗TNF-抗体 IL-1受体拮抗蛋白(IL-1Ra) 应用抗免疫应答细胞表面分子抗体 抗II类分子APC 抗CD3/CD4/TCR T细胞 抗BCR(AID) B细胞,四、防治原则,重建对自身抗原的特异性免疫耐受 通过口服自身抗原诱导免疫耐受 通过模拟胸腺阴性选择诱导免疫耐受 诱导胸腺DC表达自身Ag,四、防治原则,其他 脾切除 补充B12,目的要求,掌握: 自身免疫和自身免疫病的概念 自身免疫病的特征和分类 熟悉: 自身免疫病诱发因素与机制 熟悉免疫豁免部位、抗原表位扩展的概念 了解: 自身免疫病的病理损伤机制、治疗原则,谢谢！,
