《人卫版药理学第8版 37_胰岛素与其他降糖药》由会员分享，可在线阅读，更多相关《人卫版药理学第8版 37_胰岛素与其他降糖药（75页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、37 胰岛素及其他降血糖药,Diabetes mellitus,Diabetes mellitus, often simply referred to as diabetes, is a group of metabolic diseases in which a person has high blood sugar, either because the body does not produce enough insulin, or because cells do not respond to the insulin that is produced. This high blood
2、sugar produces the classical symptoms of polyuria (frequent urination), polydipsia (increased thirst) and polyphagia (increased hunger).,Types of diabetes,Type 1 diabetes: results from the bodys failure to produce insulin, and presently requires the person to inject insulin. (Also referred to as ins
3、ulin-dependent diabetes mellitus, IDDM for short, and juvenile diabetes.) Type 2 diabetes: results from insulin resistance, a condition in which cells fail to use insulin properly, sometimes combined with an absolute insulin deficiency. (Formerly referred to as non-insulin-dependent diabetes mellitu
4、s, NIDDM for short, and adult-onset diabetes.) Gestational diabetes: is when pregnant women, who have never had diabetes before, have a high blood glucose level during pregnancy. It may precede development of type 2 DM.,Epidemiology,In 2000, according to the World Health Organization, at least 171 m
5、illion people worldwide suffer from diabetes, or 2.8% of the population. Its incidence is increasing rapidly, and it is estimated that by 2030, this number will almost double. Diabetes mellitus occurs throughout the world, but is more common (especially type 2) in the more developed countries. The g
6、reatest increase in prevalence is, however, expected to occur in Asia and Africa. The increase in incidence of diabetes in developing countries follows the trend of urbanization and lifestyle changes, perhaps most importantly a “Western-style“ diet.,Complications of DM,Acute complications include di
7、abetic ketoacidosis and nonketotic hyperosmolar coma. Serious long-term complications include cardiovascular disease, chronic renal failure, and diabetic retinopathy (retinal damage). Adequate treatment of diabetes is thus important, as well as blood pressure control and lifestyle factors such as st
8、opping smoking and maintaining a healthy body weight.,糖尿病,由胰岛素分泌绝对或相对不足，或胰岛高血糖素过多引起，属于代谢紊乱性疾病。发病率在全球范围内呈上升趋势，是全世界发病率和死亡率最高的疾病之一 病因：与免疫功能紊乱、遗传、环境等因素改变有关 分类： 型(insulin-dependent diabetes mellitus, IDDM) 自身免疫性疾病，细胞破坏，胰岛素分泌缺乏 型(non-insulin-dependent diabetes mellitus, NIDDM) 细胞功能低下，胰岛素相对缺乏、胰岛素抵抗(INR),糖尿
9、病人数及医疗支出,世界糖尿病人数由1980年1.53亿增至2008年3.47亿，预计2025年增至5亿人。 2010年中国有超过9240万的糖尿病患者，已成为全球糖尿病第一大国。印度有5080万人，美国2580万人。 现在全球每年用于糖尿病治疗的费用360亿美元，预计2025年达493亿美元。 据IMS数据显示，2009年，中国口服糖尿病用药的市场销售额已达3.24亿美元；2010年将增长17.2%，达到3.8亿美元；未来5年内，中国口服糖尿病用药的市场销售额将超过6亿美元，到2018年将达到7亿美元。,糖尿病并发症,糖尿病并发症是一种常见的慢性并发症，是由糖尿病病变转变而来，后果相当严重。
10、足病（足部坏疽、截肢） 肾病（肾功能衰竭、尿毒症） 眼病（模糊不清、失明） 脑病（脑血管病变） 心脏病、皮肤病、性病等是糖尿病最常见的并发症 是导致糖尿病患者死亡的主要因素。,糖尿病分类,糖尿病治疗方法,型糖尿病 胰岛素替代疗法 型糖尿病 控制饮食，体育锻炼 口服降血糖药物治疗 胰岛素治疗,第一节 胰岛素,胰岛是分散在胰腺腺泡之间的细胞团。人体胰腺中约有数十万到一百多万个胰岛，占胰腺总体积的1%2%。 胰岛细胞按其形态和染色特点主要可分为五种。其中最重要的有A和B细胞。A细胞占胰岛细胞总数的25%，分泌胰高血糖素；B细胞约占胰岛细胞总数的60%，分泌胰岛素。 D细胞数量较少，分泌生长抑素。,胰
11、岛素（insulin）,来源： 由细胞分泌、为 51个AA的小分子 蛋白质。 A、B链由二硫键以 共价键相连,来 源,1965年我国首先合成牛胰岛素 早期猪、牛胰岛提取 现在通过DNA重组技术利用大肠杆菌获得,体内过程,口服无效，被消化酶破坏，必须注射给药 代谢快，t1/2为9-10 min，作用可维持数小时 主要在肝、肾灭活 经谷胱甘肽转氨酶还原二硫键，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸，或被肾胰岛素酶直接水解,药理作用,1. 糖代谢： 调节血糖，促进合成代谢 1）促进组织对糖的转运与摄取 2）加速糖元合成，抑制分解 3）加速糖的氧化 4）抑制糖原异生,来源 去路 Ins 肠道吸收 肝、肌肉合
12、成糖原 (-) （+） 肝内糖异生 血糖 组织氧化供能 肝糖原分解 转化为甘油三酯 Ins对糖代谢的作用,2、脂代谢： 促进脂肪酸的转运 促进脂肪合成 抑制分解 游离脂肪酸和酮体生成 3、蛋白质代谢： 促进蛋白质合成、氨基酸转运 抑制分解,其他药理作用,钾离子转运：激活钠、钾-ATP酶，K+内流增加，胞内K+浓度增加。 加快心率，心肌收缩力增加，肾血流量减少。,二. 作用机制,胰岛素受体为一糖蛋白、大分子复合物 两个13kD的-亚单位 两个90kD的-亚单位 -亚单位在胞外，含胰岛素结合部位 -亚单位为跨膜蛋白，其胞内部分含酪氨酸蛋白激酶。,作用机制假说 胰岛素诱导第二信使形成,与InsR -
13、亚单位结合，激活-亚单位的自身磷酸化，激活-亚基上的酪氨酸蛋白激酶，导致活性蛋白的磷酸化，进而产生生物效应。,胰岛素,-亚单位,-亚单位内酪氨酸蛋白激酶,（+）,G蛋白,磷脂酶C,（+）,水解,磷脂酰肌醇,磷脂酰肌醇聚糖 （PI3）,二酰基甘油 （DAG）,酶、底物、蛋白质 磷酸化/去磷酸化,蛋白激酶C,葡萄糖、Na+/H+交换 氨基酸、Na+K+-ATP酶,胰岛素双信使系统作用示意图,丝氨酸、蛋白 激酶、磷酸酶,入胞,（+）,促进,门冬胰岛素(诺和锐),门冬胰岛素(人胰岛素氨基酸链B28位的脯氨酸由天门冬氨酸替代)。 比可溶性人胰岛素起效更快 ，持续作用时间更短，由于快速起效，所以一般须紧邻
14、餐前注射，可于餐后立即给药 。 胰岛素药芯是特别设计与诺和诺德公司胰岛素注射器及诺和针配合使用。 诺和诺德生产：57亿美元（2014）,中、长效胰岛素制剂,延长胰岛素作用时间，制成中、长效制剂 用碱性蛋白质与之结合，提高等电点（7.3）；加入微量锌使制剂稳定，成为混悬剂 注射后沉淀缓慢释放吸收 中、长效制剂， 不可静脉注射(皮下注射),来得时(甘精胰岛素） 销售额：63.4亿欧元(2014)，赛诺菲生产。 占据了长效胰岛素市场80的份额。 是一种在中性pH液中溶解度低的人胰岛素类似物。 在本品酸性pH（pH=4）注射液中，完全溶解。 注入皮下组织后，因酸性溶液被中和而形成的微细沉积物可持续释放
15、少量甘精胰岛素，从而产生可预见的、有长效作用的、平稳、无峰值的血药浓度/时间特性。,常用胰岛素制剂,四. 临床应用治疗糖尿病,重症糖尿病(IDDM,型） 非胰岛素依赖型糖尿病，经饮食控制及口服降糖药未能控制者 糖尿病发生各种急性或严重并发症（酮症酸中毒及非酮症高血糖高渗性昏迷等） 合并症 重度感染 消耗性疾病 高热、妊娠、创伤 手术的各型糖尿病,其他临床应用,极化液 由胰岛素、葡萄糖与KCl组成极化液(GIK)合剂 纠正胞内缺K+ 提供能量，减少缺血心肌中的游离脂肪酸(FFA)，防治心率失常，心梗 能量合剂 由胰岛素、ATP与辅酶A组成 用于肝炎、肝硬化、肾炎及心衰 胰岛素休克 精神病,五.
16、不良反应,低血糖反应：是指血糖水平低过4.0mmol/l的现象，此现象只能发生在服用某种药丸或注射胰岛素期间。 血糖 2.77mmol/L(50mg%)致死 及早发现，严重者立即注射50%葡萄糖 注意鉴别低血糖昏迷、酮症酸中毒昏迷及非酮症性糖尿病昏迷 过敏反应：异体蛋白进入人体所致 胰岛素耐受性 局部反应：皮下脂肪萎缩或增生,胰岛素耐受性 胰岛素抵抗,胰岛素抵抗(Insulin Resistance，IR)是指胰岛素作用的靶器官对胰岛素作用的敏感性下降，即正常剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态，分为 急性型：血中拮抗物质增多，pH值降低，胰岛素与受体结合率下降。 诱因：并发感染、创伤、手术、情绪激动等应激状态 措施：处理诱因，调整水电解质平衡，加大胰岛素用量 慢性型：每日需用胰岛素200u以上，持续4872小时以上，且无并发症。 抗胰岛素受体
