《2014年执药--药物化学》由会员分享，可在线阅读，更多相关《2014年执药--药物化学（235页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、药学专业知识二 药物化学,陈爱民,2014年执业药师培训-强化班,2014版大纲,1.各类药物分类、结构类型、作用机制、构效关系和代谢特点 2.代表药物的化学结构、理化性质及稳定性 3.一些重要的药物在体内外相互作用的化学变化及对生物活性的影响。 4.手性药物的立体化学结构、构型和生物特点 5.生产过程中可能引入的杂质 6.特殊管理的药品结构和用途,常考的内容,1.识别结构（最近两年的考试趋势） 2.结构分类（药物的归类） 3.结构特点（具有什么基团，考得多） 4.理化性质（溶解性、酸碱性、稳定性 等） 5.临床用途及作用特点 6.作用机制（典型的酶、受体、离子通道等） 7.体内代谢（代谢失活
2、还是活化、毒性是否与代谢有关等） 8.立体化学（手性引起的旋光性）,考试题型 标准化客观题： 16题单选 16分 32题配伍题 16分 8题多项选择题 8分 共计56题，40分。,一、酸碱性 1、显碱性的结构分子中往往含碱性取代基，如：NH2 , RNH ,含N 的杂环等（注：四氮唑、嘌呤及酰亚胺特殊情况）。 2、显酸性的结构分子中往往含酸性取代基，如：COOH、酚羟基、烯醇、酰亚胺、与强吸电子基有关的H 等。 二、水溶性及脂溶性 -OH、 -CH3、苯环,三、空间位阻与性质关系 四、伯、仲、叔、季胺 -NH2、=NH、N、 N+ 、,四、常见的杂环母核五元杂环,常见的杂环母核六元杂环,第一章
3、 抗生素,按结构类型主要分4类 1、-内酰胺类 2、大环内酯类 3、氨基糖苷类 4、四环素类 作用机制分4类 1、抑制细菌细胞壁的合成：-内酰胺类 2、与细胞膜相互作用：多粘菌素 3、干扰蛋白质的合成：大环内酯、氨基糖苷、四环素、氯霉素 4、抑制核酸的转录和复制：利福霉素,1、-内酰胺类,结构与性质 （1）含四元-内酰胺环，与另一个含硫杂环环拼合 （青霉素类、头孢菌素类） （2） 2位含有羧基，可成盐，提高稳定性 （3）两类均有可与酰基取代形成酰胺的伯氨基。 青霉素类是6氨基青霉烷酸（6-APA）， 头孢菌素是7-氨基头孢霉烷酸（7-ACA）。 （4）酰胺基侧链的引入，可调节抗菌谱、作用强度和
4、 理化性质。 （5）头孢菌素的3位取代基的改变，可增加抗菌活 性，改变药代动力学性质 （6）都具有旋光性， 青霉素：2S、5R、6R 头孢霉素：6R、7R,青霉素 性质：1、4元环并5元环，张力大，易断键 2、酸液中C=O进攻使之重排：青霉二酸后分解成青霉醛和青霉胺 3、碱液中受碱性化合物进攻断键，分子重排 4、半衰期：0.5h,3位可成盐或成酯延长作用时间。 4、过敏源：青霉噻唑高聚物,结构改造的目的 1.改善药物的吸收性能 2.延长药物的作用时间 3.增加药物对特定部位作用的选择性 4.降低药物的毒副作用 5.提高药物的稳定性 6.改善药物的溶解性能 7.消除不适宜的制剂性质,酯化和酰胺化
5、 成盐 成环和开环,头孢菌素,总结： 1代：3位一般为-CH3 2代：3位多改变如-Cl 、氨基甲酸酯 3代：7位 肟基团、苯环-氨基噻唑 4代：3位：正电荷季胺基团。,A: B: C: D: E: 1. C-3位氯原子，亲脂性强，吸收好的药物是 C-3位有酸性较强的杂环，可通过血脑屏障，用于脑部感染治疗的药物是 C-3位含有季胺基团，能迅速穿透细菌细胞壁的药物是 C-3位含有氨基甲酸酯基团的药物是,（2013）,三、非经典-内酰胺酶抑制剂 按结构分： 1、氧青霉烷类:克拉维酸 2、青霉烷砜类：舒巴坦钠 他唑巴坦,3. 碳青霉烯类,美罗培南,单环-内酰胺类 氨曲南 1.第一个全合成的单环-内酰
6、胺抗生素 2.2位甲基，增加对酶稳定性 3.N上连有强吸电子磺酸基，使环更稳定 4.副作用小，不发生交叉过敏,第二节 大环内酯类抗生素 （一）红霉素 1、结构特点 14元大环，环内无双键 偶数碳上共有6个甲基，C-13为乙基 C-3/5/6/11/12有5个羟基 C-9=O C-3连有红霉糖 C-5连有去氧氨基糖 性质：碱性化合物，难溶于水 只能口服，酸中不稳定， 易分子内脱水（C6-OH,C9=O 形成半缩酮与8位氢脱水） 内酯碱水解，大环解开，无活性,克拉霉素：C-6,第三节 氨基糖苷类抗生素（不考结构） 结构特征： 1、氨基糖与氨基醇形成苷 2、多手性碳，有旋光性 3、对肾、耳有毒性（儿
7、童毒性更大） 4.阿米卡星：手性：L-抗菌活性强，D-抗菌活性极弱 5.依替米星：我国自主研发的拥有自主知识产权的国家一类新药 6.庆大霉素：是混合物，三者抗菌活性和毒性相似，临床用其硫酸盐。广谱抗菌,4、作用特点及毒性： 羟基、烯醇羟基、羰基与多种金属螯合生成不溶性有色络合物 钙离子，镁离子 黄色 铁离子 红色 铝离子 黄色,第四节 四环素类抗生素,.酸性条件下：C6-OH与C5-H脱水成橙黄色 碱性条件下： C6-OH形成氧负离子向C11位进攻导致C环开环，生成内酯。 - C6-OH 不稳定因素- 结构改造 多西环素-去C6-OH 美他环素-去C6-OH ，甲基去氢成亚甲基 米诺环素-C6
8、位全脱，7位引入二甲氨基 （目前活性最强的四环素类）,2.下列药物中哪个不具酸、碱两性（2010） A.四环素B.诺氟沙星C.青霉素G D.多西环素E.美他环素 3.多西环素具有下列哪些特点 A.为酸、碱两性药物，其药用制剂为盐酸盐 B.抗菌谱范围很窄 C.为半合成的四环素类 D.也可用于斑疹伤寒、霍乱的治疗 E.因6-位上除去羟基，在酸、碱性溶液中更不稳定 4.去除四环素的C-6位甲基和羟基后，使其对酸的稳定性更强，得到高效、速效和长效的四环素类药物是 A.土霉素素 B.盐酸四环素 C.盐酸多西环素 D.盐酸美他环素 E.盐酸米诺环素 （2011）,第二章 合成抗菌药 喹诺酮类抗菌药,构效关
9、系 （1）A环是必需的药效团 （2）B环可以是苯（喹啉类）、吡啶（萘啶类）、嘧啶（吡啶嘧啶类） （3）1位的取代基是乙基或环丙基（后者活性强） （4）3位羧基和4位酮基基本药效团 （5）5位 氨基可提高吸收能力或组织分布（司帕沙星） （6）6位F取代,改善对细胞的通透性 （7）7位引入杂环,增强抗菌活性，哌嗪最好 （8）8位以氟、甲氧基 或与1位成环，增强活性 8位氟有光毒性,3位手性碳 左旋体是副作用最小的,B环=苯 词干：XX沙星 诺氟沙星-1位乙基 环丙沙星-1位环丙基 司帕沙星-5位氨基+8位F（2F） 加替沙星-8位甲氧基 氧氟沙星-1位+8位含氧杂环,性质： 1.酸、碱两性 2.3
10、,4位COOH和C=O极易和金属离子如：Ca Mg等形成螯合物 3,在室温下相对稳定，光照可分解，特别是哌嗪环 代谢：,补充手性药物的基本知识： 药物分子的手性和手性药物 凡是连有4个不同的原子或基团的碳原子称为手性碳原子，具手性原子的称手性药物 当药物分子结构中引入手性中心后，得到一对互为实物与镜象的对映异构体（R构型、S构型） 四个基本概念： 1.构型：R、S（氨基酸、糖等习惯用D、L）； 2.旋光性:（）右旋、（）左旋、（）消旋； 手性药物都具有旋光性：偏振光的振动面习惯称为偏振面。用旋光仪测定，当平面偏振光通过手性药物溶液后，偏振面的方向就被旋转了一个角度（左旋或右旋），称为旋光性。
11、3.一对对映体等量的混合物称外消旋体； 4.分子中有对称面的称内消旋体； 对考试的要求：有手性中心的药物，具有对映异构体，不同异构体的活性、代谢和毒性都有一定差异。,5.分子中含手性中心，左旋体活性大于右旋体的药物是（2013年） A:磺胺甲恶唑 B:诺氟沙星 C:环丙沙星 D:氧氟沙星 E:吡嗪酰胺 6.（2012年） A:磺胺嘧啶 B:诺氟沙星 C:氧氟沙星 D:司帕沙星 E:甲氧苄啶 结构中含5位氨基，抗菌活性强，但有较强光毒性的药物是 结构中含有手性C原子，其左旋体活性较强的药物是 结构中含有1位乙基，主要用于泌尿道感染的药物是 结构中8位有F存在，可产生较强光毒性的药物是（2011）
12、,磺胺类药物及抗菌增效剂 构效关系： 1.对氨基苯磺酰胺为必须结构，且必须处在对位 2.芳胺如有取代基必须在体内还原成游离氨基才能起效 3.磺酰胺上的N-单取代能增加活性，双取代无活性 4.苯环被其他基团取代活性减低,复方新诺明： 磺胺甲噁唑（5） 甲氧苄啶（1） 性质：酸、碱两性,7.下列药物中哪些是二氢叶酸还原酶抑制剂 A.盐酸小檗碱 B.甲氧苄啶 C.磺胺甲噁唑 D.甲氨蝶呤 E.氟尿嘧啶 BD+乙胺嘧啶,第三章 抗结核药 抗生素类 1.硫酸链霉素 结构特点： 三个部分；链霉胍，链霉糖，N-甲基葡萄糖 三个碱性中心，可以和各种酸成盐,2.利福平 大环内酰胺结构 代谢物成橘红色（有活性）
13、酶诱导剂、食物干扰吸收，应空腹服药 利福喷丁（穿透力强） 利福布丁（吸收更迅速）,合成类抗结核药,特点：排泄快，剂量大， 和其他抗结核药联合使用,特点：水解生成吡嗪羧酸， 降低环境 pH值 前药,前药：本身没有生物活性或活性很低，经过体内代谢后变为有活性的物质，这一过程的目的在于增加药物的生物利用度，加强靶向性，降低药物的毒性和副作用 硬药：具有发挥药物作用所必需的结构特征的化合物，该化合物在生物体内不发生代谢或转化，可避免产生某些毒性代谢产物 软药：是指本身具有治疗作用的药物，在生物体内作用后常转变成无活性和无毒性的 化合物,1.形成酯 2.形成酰胺 3.形成亚胺,8.下列药物哪个是前体药物
14、，其代谢可产生活性？ （2012、2013）,（三）异烟肼 结构：4-吡啶甲酰胺 性质：易溶于水 肼基强还原性，可被氧化剂氧化 与重金属离子络合，形成有色的螯合物 与醛缩合生成异烟腙 含酰肼结构 在酸或碱存在下易水解 生成异烟酸和肼 游离肼使毒性增大 光、重金属、温度、pH等均加速水解 代谢：,！,（四）盐酸乙胺丁醇,两个手性C 三个对应异构体 （对称结构） 性质：右旋 左旋 200倍 作用机理 ：Cu 2+ 结合，干扰细菌RNA合成,9.抗结核药物异烟肼结构中下列那个？（2013） 10.通过抑制细菌DNA依赖的RNA聚合酶而发挥作用，口服后尿液呈橘红色的药物是 （2012、2011） A:
15、异烟肼B:乙胺丁醇C:吡嗪酰胺 D:利福平E:对氨基水杨酸钠 11. 在体内被水解成羧酸、抑制结核杆菌生长的药物是 在酸性条件下，与铜离子成红色螯合物的药物是 在体内与Mg2+结合，产生抗结合作用的药物是,第四章 抗真菌药 唑类抗真菌药 一、分类：咪唑 三氮唑,咪康唑-咪唑 酮康唑-咪唑+哌嗪,氟康唑-三氮唑+2F 伊曲康唑-三氮唑 伏立康唑-三氮唑+3F,12.下列含有三氮唑结构，临床可口服给药，用于治疗深部真菌感染的药物有 （12年） A.酮康唑 B.硝酸咪康唑 C.氟康唑 D.伏立康唑 E.伊曲康唑 13.口服后可以通过血脑屏障进入脑脊液中的三氮唑类抗真菌药是（13年） A.酮康唑 B.硝酸咪康唑 C.氟康唑 D.特比萘酚 E.制霉菌素,唑类抗真菌药构效关系 (了解） 1.含氮唑环是必需的，三唑活性更强 2.氮唑环1位相连取代基 3.Ar为苯环时，4位或2位有负电性取代基（卤素）活性好 4.R1、R2变化大，二氧戊环活性最好（酮康唑），毒性大，首选外用。R1为醇（氟康唑），深部首选 5.有立体化学要求 (1R,2R立体活性),其他类 1.特比萘芬 特点：广谱治疗浅表真菌感染 2.氟胞嘧啶,特点：胞嘧啶、5F
