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1、第三章 药物的杂质检查,基本内容,第二节 一般杂质的检查方法,第三节 特殊杂质的检查方法,第一节 概述,练习与思考,基本要求,一、掌握一般杂质检查的原理、方法和计算。 二、熟悉特殊杂质检查的方法和原理。,一、药物纯度的概念与要求,第一节 概述,1.药物纯度的概念：药物的纯度是指药物的纯净程度。 对药物纯度的认识是在防治疾病的实践中积累起来的如：ASA中除了SA外，还存在乙酰水杨酸酐、乙酰水杨酰水杨酸等SA的衍生物，具有致敏作用。2. 对药物纯度的要求随着临床应用的实践和分析测试技术的发展，在不断改进，使之更加完善如：度冷丁（）1948年收入BP，1970年经GC分离鉴定出两种无效异构体（）和（
2、），有时高达20%30%。,例：纯度要求盐酸哌替啶(杜冷丁),无效异构体I 无效异构体 II,3.杂质：药物中存在的无治疗作用的、影响药物稳定性 和疗效、甚至对人体健康有害的物质。4.药物纯度的评价： 应把药物的性状、理化常数、杂质检查、含量测定等 作为一个有联系的整体来评价药物的纯度。,5.与试剂的纯度不同，不能用化学试剂的规格代替药品 标准，更不能将化学试剂当作药品直接用于临床如：试剂规格的BaSO4,允许存在可溶性钡盐 药品中不允许：可导致医疗事故,1杂质的来源：生产过程中引入 贮藏过程中产生,二、杂质的来源与种类,酸度：水解试剂带入 乙醇中不溶物：水解中间体(糊精) SO32-：产品用
3、H2SO3漂白 可溶性淀粉：水解不完全,1杂质的来源：生产过程中引入 贮藏过程中产生,二、杂质的来源与种类,外界条件影响：日光、空气、温度、湿度、 微生物等引起药物产生,例如： 麻醉乙醚 醛及有毒的 过氧化物,2杂质的分类依杂质来源分类：一般杂质：含义，品种 特殊杂质：含义依杂质毒性分类：信号杂质 有害杂质依杂质理化性质分类：有机杂质 无机杂质 残留溶剂,二、杂质的来源与种类,一般杂质:在自然界分布比较广泛,在多种药物的生产或贮存过程中容易引入的杂质。如：pH值、溶液的澄清度、氯化物、硫酸盐、重金属等,特殊杂质：在有关药物的生产和贮存过程中，因其生产工艺或药物本身的性质可能引入的杂质。,A +
4、 B C D + E,原料,中间产物,副产物,产品,试剂溶剂催化剂,金属容器、管道、装置,制剂时的辅料,异构体多晶型,三、杂质的限量检查,在不对人体有害、不影响疗效的情况下，允许药物中存在一定量的杂质1.杂质限量：药物中所含杂质的最大允许量 表示方法：或（百万分率）2.限量检查：药物中杂质的检查，一般不要求测定 其含量，而只是检查杂质的量是否超过 限量。,常用方法：对照法,供试液 供试液 对照液 相同条件 现象 现象 下反应 比较 供试液 对照液 对照液 现象 现象,取一定量 (CV) 与被检杂质相同的纯品或对照品配成对照品溶液，与一定量(S)药物供试溶液在相同条件下处理后，比较反应结果，以确
5、定杂质含量是否超过规定。,合格,不合格,对照液浊度 供试液浊度,杂质限量的计算：,式中： L 杂质的限度（%） C 对照液浓度 （g/ml） V 对照液的加入体积（ml) S 供试品的量(g) 注意: 单位统一,例 1 ： 对乙酰氨基酚中氯化物的检查： 取试样 2.0g 溶于100ml水中，取25ml检查Cl-，与标准NaCl溶液(10g/ml) 5ml对照液相比，不得更深。 C= 10g/ml V=5.0ml S= 25 2.0 100=0.5g,一氯化物检查法：1. 原理： 供试液：Ag+ClAgCl（白色混浊） 对照液：标准氯化钠溶液 2. 方法：,比浊,第二节 一般杂质的检查方法,3.
6、讨论 黑色背景下，从上至下观察（纳氏比色管“成对”） 氯化物适宜浓度：5080g/50ml（浊度梯度明显） 硝酸酸性：作用（介质条件） 避光（AgCl见光分解） 供试液若不澄清（事先过滤） 供试液若有色（干扰消除） 平行操作原则,供试品有色： 可采用内消色法，按中国药典附录规定的方法处理。,供试品,+ AgNO3,放置10min过滤,澄清溶液,+标准NaCl,+水,对照溶液,供试品,+ AgNO3,+水,供试品溶液,+ AgNO3,+水,二、硫酸盐检查法,1.原理：供试液： SO2 Ba2 BaSO（白色混浊）对照液：标准硫酸钾溶液,比浊,2.方法,3. 讨论 黑色背景下，从上至下观察 硫酸盐
7、适宜比浊浓度：100500g/50ml 盐酸酸性（介质） 供试液如浑浊需滤过 供试液若有色（干扰消除） 平行操作原则,三铁盐检查法 （一）硫氰酸盐法 1.原理：供试液：Fe3 6SCNFe(SCN)63（红色）对照液：标准铁溶液（硫酸铁铵溶液）,比色,2.方法,3.讨论 白色背景下，从侧面观察盐酸酸性（防止三价铁水解）过硫酸铵的作用（氧化二价铁为三价铁）Fe3的适宜比色范围：10-50g/50ml 色调不一致时或所呈硫氰酸铁的颜色较浅不便比较时：可分别移入分液漏斗中，加正丁醇或异戊醇提取，分别取提取液比色。平行操作原则,(二）巯基醋酸法（BP ） 1. 原理 巯基醋酸还原Fe3+为Fe2+，在
8、氨碱性试液中与Fe 2 + 作用生成红色配位离子。 2Fe3+ + 2HSCH2COOH 2Fe2+ + SCH2COOH + 2H+ SCH2COOH Fe2+ + 2HSCH2COOH Fe(SCH2COOH)2 + 2H+ Fe(SCH2COOH)2 Fe(SCH2COOH)2 2- + 2H2O,2OH-,四、重金属检查法,重金属是指在实验条件下与硫代乙酰胺或硫化钠作用显色的金属杂质，如银、铅、汞、铜、镉、锡、锑、铋等，由于药品生产过程中遇到铅的机会比较多，铅在体内又易积蓄中毒，故检查时以铅作为代表。,ChP(2010年版) 第一法(硫代乙酰胺法) 用于溶于水、稀酸和乙醇的药物，最常用
9、 1.原理： 供试液：CH3CSNH2 + H2O CH3CONH2 + H2S H2S + Pb2 PbS+ 2H（黄棕黑） 对照液：标准铅溶液（加硝酸防止Pb2+水解） 2.方法：,比浊,3. 讨论 白色背景下，从上至下观察 pH 3.5醋酸盐缓冲液 Pb2适宜比色范围：1020g/27ml 供试液有色时： 供试品有微量Fe3+:在弱酸性溶液中氧化硫化氢析出S 产生混浊影响比色，可加Vc或盐酸 羟胺使Fe3+还原成Fe2+再检查。,第二法（炽灼后的硫代乙酰胺法）：用于在水、稀酸、乙醇中难溶，或含芳环、杂环（能与重金属离子形成配位化合物）的有机药物 1.原理：炽灼破坏后 Pb2 第一法检查
10、2.方法：500600炽灼第三法（硫化钠法）：用于难溶于稀酸但能溶解于碱性水溶液的药物（磺胺类、巴比妥类） 供试液：Pb2Na2SPbSNa（灰黑色） 对照液：标准铅溶液介质条件：NaOH碱性条件,比浊,五砷盐检查法古蔡法二乙基二硫代氨基甲酸银法（Ag-DDC）（一）古蔡法： 1.原理：金属锌与酸作用产生新生态的氢，氢与药物中微量砷盐反应，生成具挥发性的砷化氢气体，遇溴化汞试纸产生黄至棕色的砷斑，与一定量标准砷溶液在同样条件下生成的砷斑比较，颜色不得更深。,As3+ + 3Zn + 3H+ 3Zn2+ + AsH3 AsO33- + 3Zn + 9H+ 3Zn2+ + 3H2O + AsH3
11、AsO43- + 4Zn + 11H+ 4Zn2+ + 4H2O + AsH3 AsH3 + 3HgBr2 3HBr + As(HgBr)3 (黄色)2As(HgBr)3 + AsH3 3 AsH(HgBr)2 (棕色)As(HgBr)3 + AsH3 3HBr + As2Hg3 (棕黑色) 2.仪器装置 3.方法： 醋酸铅棉花的作用 KI和酸性SnCl2的作用 标准砷斑用2ml的标准砷溶液制成,供试品、HCl、Zn、KI、SnCl2,Pb(Ac)2棉,HgBr2试纸,返 回,KI和酸性SnCl2的作用：,AsO43- + 2I- +2H+ AsO33- + I2 + H2O AsO43- + Sn2+ + 2H+ AsO33- + Sn4+ H2O I2 + Sn2+ 2I- + Sn4+ 4I- + Zn2+ ZnI42-,AsO43-,AsO33-,AsH3,慢,快,KI SnCl2,将五价砷还原为三价砷，加快反应速度,5,3,抑制锑化氢的生成,促进AsH3的生成,形成Zn-Sn齐，去极化,返 回,Pb(AC)2棉的作用： 消除锌粒和供试品中可能含有的少量的硫化物的影响。 S2- + 2H+ H2S H2S + HgBr2 2HBr + HgS （汞斑） H2S + Pb(Ac)2 PbS + 2HAc,
