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1、?a 作用 3. 4, 从而起到抗凝作用。限制脑梗死发展, 阻止临床症状进一步恶化, 抢救部分脑组织并恢复其 功能。从本组资料显示, 发病 3 d 以内的进展型脑梗 死用 LMWH 治疗, 可以阻止症状的进一步恶化, 使神 经功能缺损在短时间内得以控制, 而对照组在用药后 7 d 内神经功能缺损仍继续加重, 以后虽然逐渐好转, 但是 28 d 神经功能缺损好转的显效率和有效率与治 疗组相比差异均有极显著性( P 0. 05. CONCLUSION? Individual pharmacokinetics parameter of VPA can be estimated with Bayesi
2、an, and administration with individuation can be studied out and optimized by the Bayesian and the therapeutic effect. KEY WORDS: Bayesian; valprolc acid; administration with Individuation; fluorescence polarization immunoassay; drug concentration in serum ? ? 丙戊酸( valproic acid, VPA) 为不含氮的广谱抗 癫痫药,
3、用于预防和治疗各种类型的癫痫, 尤以单纯失 神性发作和全身性强直阵挛发作为佳 1。其有效血浆 浓度范围为 50 120mg?L - 1 2 。丙戊酸一般需长期 使用, 当血浆浓度过高时可出现严重的不良反应, 常见 的不良反应有恶心、 呕吐、 肥胖、 脱发和血小板减少、 肝 功能损害等 3 。丙戊酸个体差异大, 丙戊酸浓度不易 控制。临床上需要进行治疗药物监测。在实际工作中 往往因为缺乏患者的个体药动学参数而使给药个体化 无法很好实施。为此 Sheiner 等 4提出群体药动学与 Bayes 条件概率模型相结合的方法, 以求算个体药动 学参数, 使给药个体化。在此原理上, 开发许多计算程 序,
4、本研究采用 Bayesan 法, 用计算程序对癫痫患者的 零散血药浓度数据进行分析, 估算其个体的药动学参 数, 为临床用药提供参考。 1? 资料与方法 1. 1 ? 仪器与试剂 ? 全自动荧光偏振免疫分析仪 ( TDX) , 丙戊酸血清药物浓度测定免疫试剂盒、 丙戊 酸标准品、 质控及游离丙戊酸标准品、 质控和缓冲液等 相关试剂均由美国雅培公司生产; 0. 5 mL 截留分子量 10 KD的离心浓缩管( German Laboratory) ; 3531 型 台式高速离心机( 德国为 Abbott 实验室制造) ; 80- 2 台式低速离心机( 上海手术器械厂) 。 1. 2? 研究对象 ?
5、 2001 年 5 月 1 日 2003 年 11 月 30 日, 经依临床表现及检查检验结果确诊为癫痫病, 长期 服用丙戊酸, 并无论门诊或者住院能定时定量服用丙 戊酸钠连续 4 d 以上的患者。共 57 人例丙戊酸血药 浓度监测, 其中男性 26人例, 女性 31 人例, 其中 30 人 例同时测定了游离丙戊酸血药浓度。57 人例丙戊酸 血药浓度监测中有 36 人例未合并使用其他抗癫痫药, 21 人例合使用了苯妥英钠、 苯巴比妥、 卡马西平其中 一种以至 3 种抗癫痫药, 及绝大部分患者的生化检验 总蛋白( T PROT ) 、 谷丙转氨酶( ALT ) 、 谷草转氨酶 ( AST) 、
6、血清肌酐( CREAT ) 、 尿素氮( BUN) 等结果。 统计如下表 1。 在所收集的 36 人例单服丙戊酸抗癫痫药的监测 中, 肝肾功能正常的患者 21 人例。电脑随机抽样取 10 例作用为对照组, 年龄最小为 9 岁, 年龄最大为 53 岁, 其中男 3 例, 女性 7例。 1. 3? 采取血样时间与血样处理 ? 按临床治疗需要的 给药剂量, 给药时间和给药间隔, 经5. 5个半衰期( 2 3 d) 后, 于早晨患者服药前 10 min 采集血样 2 mL 于无 抗凝的玻璃试管中。血样室温放置 30 60 min, 离心 ( 2 500 r?min- 1) 8 min 左右, 得血清。
7、 取 500 ?L 血清于0. 5 mL 离心浓缩管( 截留分子 量 10 kD) 中, 13 000 r?min - 1离心 8 min 得约 100 ?L 滤液。 1. 4 ? 血药浓度测定方法 ? 采用FPIA测定法( T DX, 表 1? 57人例口服丙戊酸患者基本情况统计表 Tab 1? The data of 57 cases orally given valproic acid 年龄/岁 X2 身高/cm X3 体重/ kg X4 X3?X4 X5 剂量 /mg?d- 1 X6 剂量 / mg?d - 1?kg-1 X7 BAS / m2 X8 剂量 /mg?d- 1?m2 X9
8、 TPROT / g?L- 1 X14 ALT /U?L- 1 X15 AST /U?L- 1 X16 CREAT / ?mol?L- 1 X1 7 BUN /mmol?L- 1 X18 Cp obs0 / mg?L- 1 平均值28. 53156. 5450.463. 43689.0415. 151.00685. 1574. 5130. 5432. 6979. 074. 4352.36 标准差16. 7616.7016.211. 15251.567.660.12232. 695. 0335. 1424. 6216. 071. 3320.39 最大值78. 00187. 0087.507. 2
9、81 250. 050. 001.211 286.3085. 00238.00179.00111.007. 90102.34 最小值8. 00121. 0018.001. 86200.003.080.75189. 3765. 006. 006. 0044. 002. 5016.20 人次5757575757575757484848414057 注:体表面积折算 BSA( bodysurface area) 计算公式为:BSA( m2) = 0. 006 1? height+ 0.012 8? w eight- 0. 01 529,height 为身高(cm), weight 为体重(kg) 5
10、。 ?325? 中国医院药学杂志 2005 年第 25 卷第 4期 Chin Hosp Pharm J, 2005 Apr, Vol 25, No. 4 表 2? 对照组患者基本情况 Tab 2? The data of the controt group 编号 年龄/ 岁 X2 身高/cm X3 体重/ kg X4 X3?X4 X5 剂量 /mg?d - 1 X6 剂量 / mg?d - 1?kg-1 X7 BAS / m 2 X8 剂量 /mg?d - 1?m2 X9 TPROT / g?L - 1 X14 ALT /U?L - 1 X15 AST /U?L - 1 X16 CREAT /
11、 ?mol?L - 1 X1 7 BUN /mmol?L - 1 X18 Cp obs0 / mg?L- 1 149160662. 426009.091.81331. 49782330705.226. 65 2912626. 54. 7560022. 641.09550. 46751046604.175. 89 326157463. 4180017. 391.53522. 88712632823.857. 93 434165553. 0060010. 911.70352. 94851322714.841. 39 51213423. 55. 7080034. 041.10727. 2782192
12、5693.6102. 34 649165523. 1760011. 541.66361. 4572923845. 3554. 33 718156443. 551 00022. 731.50666. 67762322612.974. 82 84516387. 51. 866006.862.10285. 71802429957.732. 98 914135275. 0060022. 221.15521. 7479719944.891. 96 1053165752. 206008.001.95307. 69681234663.227. 27 合计3091 526502. 53. 046 800165
13、. 4215. 594 628.30766.0166.0282.00752.0045.45585. 56 平均值30. 9152. 650.253. 04680.16. 541.56462. 8376. 6016. 6028. 2075. 204. 5558. 56 标准差17.2114.9821.480. 70139.848.780.36156. 805.257. 147. 9412. 781. 3927. 00 最大值5316587. 51. 891 00034. 042.10727. 2785. 0026. 0046. 0095. 007. 70102. 34 最小值912623. 55
14、. 366006.861.09285. 7168. 007. 0019. 0060. 002. 9026. 65 Abbott 公司) , 用试剂盒检测丙戊酸血药浓度, 线性范 围 0 150 mg?L- 1, 质控测定误差 0. 05, 估算的丙戊酸血药浓度谷值 Cp prep0与实测值 Cpobs0相关系数达0. 97。见表4。 2. 3? 优化给药方案?实际运用? 在丙戊酸有效血药浓 度范围50 100 mg?mL- 1内, 57 人例中电脑随机抽取 10 人例估算间隔 8, 12 h 给药剂量, 和可行的给药剂 量下预测其血药浓度, 结果见表 5。 患者给药后经监测血药浓度后需调整给药
15、方案, 调整时给定有效血药浓度范围为 50 100 mg?L- 1, 5 个实例统计见表 6, 经统计分析配对 t 检验, 预期血药 浓度与实测血药浓度之间差异无统计学意义( P 0. 05) 。 2. 4? 丙戊酸消除率 CL 的全量回归方程式 2. 4. 1? 57人例丙戊酸消除率 CL 的全量回归方程式 ? 57 人例 Bayesian 法计算的个体药动学参数 CL, 对 所考虑的指标在显著水平为0. 10的水平上经逐步回 归, 结果见表 7。 丙戊酸消除率 CL 模型优化为: 表 3? 对照组一房室、 二房室模型估动力学参数与血药浓度统计表 ( n= 10) Tab 3? The es
16、timated pharmacokinetic parameters and serum concentration(n= 10) 编号 一房室模型 CL / mL?h- 1?kg- 1 Vd / L t1/ 2 / h ka / h- 1 Cp prep / mg?L - 1 二房室模型 CL / mL?h- 1?kg- 1 Vd / L t?1/ 2 / h- 1 ka / h- 1 Cp prep? / mg?L- 1 血药浓度 Cp ob / mg?L- 1 19. 830. 1913. 152. 0528. 1710. 210. 1711. 71. 8526. 3826. 65 28. 970. 108. 042. 2772. 4510. 240. 1812. 11. 5272. 8775. 89 39. 050. 1914. 650. 5756. 608. 830. 1612. 30. 4056. 8857. 93 47. 570. 1816. 862. 0743. 287. 650. 1412. 92. 0141. 3641.
