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1、第二十四章 肿瘤的生物化学诊断,广西医科大学检验系 李山,全国高等医药院校医学检验专业规划教材 临床生物化学检验 （第二版）,2,教学目标与要求,掌握：肿瘤标志物的定义和分类以及AFP、CEA、CA125、CA19-9、CA15-3、HCG 、PSA、NSE等常见肿瘤标志物的临床意义。 熟悉：肿瘤标志物检测的影响因素，尤其是质量控制。 了解：基因类肿瘤标志物的研究进展，肿瘤标志物的临床应用价值及范围。,3,肿瘤严重威胁人们的健康，乃当今世界人类的头号杀手，全世界每年有700多万人死于恶性肿瘤。 我国肿瘤诊治的国策是早期发现，早期诊断，早期治疗。 实验诊断是肿瘤检查中必不可少的手段之一，血清、体
2、液、分泌物或排泄物中肿瘤细胞产生的糖蛋白、激素、酶类及代谢产物等肿瘤标志物（tumor markers，TM）检测是目前肿瘤的诊断、疗效观察、复发判断等的重要手段,现 状,4,目 录,返回总目录,5,肿瘤发生的物质基础主要是DNA遗传密码的改变。 细胞恶性增殖是基本特征，其发生、发展与机体的免疫功能密切相关。 调节机体的免疫功能在肿瘤的防治中有极其重要的作用。,第一节 肿瘤与肿瘤标志物的概念,一、肿瘤的发生机制,6,肿瘤的分类,良性,与相应正常细胞相似，呈缓慢、膨胀性生长，与正常组织分界明显，大多数可被完全切除而不复发，对人体危害较小。,恶性,与相应正常细胞有较大的差异，生长速度快，不受机体控
3、制而恶性增生、浸润和转移，并有明显的异形性 ，对人体危害大。,依据肿瘤细胞的生长速度、对机体的侵袭能力和播散等生物学行为，分为两类：,7,肿瘤发生的整个过程分为启动（initiation）、促进（promotion）和演进（progression）三个阶段。 每一阶段具有自己的特点，各阶段又互相连续及过渡，难以截然划分。,各种致瘤因素,生长调控失常,肿瘤,肿瘤发生的机制,8,肿瘤发生的三个阶段,启动,启动过程是正常细胞经致癌物作用后转变为潜伏性瘤细胞的过程，该过程比较短暂，其作用似无明确的阈剂量，一般是不可逆的,促进剂本身不能诱发肿瘤，促进阶段的初期具有可逆性，而后期是不可逆的。促进过程是潜伏
4、性瘤细胞经促进剂作用后转变成瘤细胞的过程。,肿瘤形成过程中，细胞表现出不可逆的基因组合，逐渐表现出肿瘤的特征。演进可能涉及遗传物质的重大改变，如染色体结构变异丢失、易位或嵌入。,促进,演进,9,致癌物,放射性辐射、紫外线,病毒、真菌,10,二、肿瘤标志物及分类,肿瘤标志物是1978年在人类免疫及肿瘤免疫诊断会上提出的，在次年第七届肿瘤发生生物学和医学会议上获公认而广泛应用。,11,肿瘤标志物的定义：,肿瘤标志物（tumor marker，TM）是指在恶性肿瘤发生和增殖过程中，由肿瘤细胞的基因表达而合成分泌的或是由机体对肿瘤反应而异常产生和或升高的，反映肿瘤存在和生长的一类物质，包括蛋白质、激素
5、、酶(同工酶)、多胺及癌基因产物等。 TM存在于病人的血液、体液、细胞或组织中，可用生物化学、免疫学及分子生物学等方法测定，且对肿瘤的辅助诊断、鉴别诊断、观察疗效、监测复发以及预后评价具有一定的价值。,12,理想的肿瘤标志物的特征：,是恶性肿瘤特有的物质，或与良性疾病比较在质和量上有显著差异的物质，可协助判断有无恶性肿瘤； 在血液、体液或肿瘤组织中有一定含量，能通过生物化学、免疫学或分子生物学方法检测出； 其浓度在一定程度上能反映肿瘤细胞负荷量，和癌症的发展、转归有较好相关性，有助于评价疗效，预测肿瘤的复发与转移； 取样容易，检测方法简便、特异性和灵敏度较高，费用合理。,13,肿瘤标志物的分类
6、：,肿瘤标记物的来源和性质非常复杂，对肿瘤标志物的分类，目前有多种分类方法，尚无统一公认的标准。 目前采用较多的是根据肿瘤标志物的生物化学和免疫学特性进行分类，包括胚胎抗原类、糖类、激素类、酶类、蛋白类、基因类及其他标志物（见下表）。,14,常见的肿瘤相关标志物,15,常见的肿瘤相关标志物,16,常见的肿瘤相关标志物,17,据 来 源 分 类,肿瘤组织产生：胚胎抗原、同工酶、激素、组 织特异性抗原、粘蛋白、糖蛋白、糖脂、癌基 因及其产物等。,肿瘤与宿主相互作用后产生：血清铁蛋白、免疫复合物、急性时相蛋白、同工酶、白细胞介素受体、肿瘤坏死因子等。,肿瘤标志物的分类,18,据 分布 分 类,血浆/
7、血清肿瘤标记物：包括胚胎抗原、糖决定簇、上皮粘蛋白、糖蛋白、激肽、酶、蛋白。,肿瘤标志物的分类,组织肿瘤标记物：激素受体、端粒酶、生长因子及其受体、CD 抗原，蛋白酶，基因产物，粘附因子，癌基因及抗癌基因。,返回章目录,19,第二节 肿瘤标志物的临床应用,肿瘤是单克隆的产物，由单一肿瘤细胞分化而来。 大部分的肿瘤标志物既无器官特异性，又无肿瘤特异性。 一般不主张对大范围的无症状人群的肿瘤筛查。只有一些TM对某些肿瘤有较高的诊断敏感性，可用于高危人群该肿瘤筛选。,一、肿瘤的筛查,20,二、肿瘤的预后判断,肿瘤标志物的血清浓度与肿瘤的发展具有良好的相关性，作为病情观察和疗效跟踪是其最重要的临床应用
8、。 专用于观察预后的指标有：雌激素受体、孕激素受体、表皮生长因子受体(EGFR)、肿瘤耐药基因糖蛋白等。,21,三、肿瘤的疗效监测,大部分肿瘤标志物的浓度动态变化测定值与肿瘤治疗效果相关。 肿瘤标志物浓度下降程度反映了治疗成功程度。 肿瘤标志物在肿瘤的复发和转移的早期检出上具有特别重要的意义。,22,肿瘤标志物检测与疗效监测,23,四、常用肿瘤标志物的联合应用,大部分单个肿瘤标志物敏感性或特异性偏低，不能满足临床需要。 为提高TM的辅助诊断价值和确定何种TM可作为治疗后的随访监测指标，合理选择几项灵敏度、特异性能互补的TM构成最佳组合，进行联合检测。,24,常见肿瘤的标志物联合检测,游离前列腺
9、特异抗原与总前列腺特异抗原的比值,EB病毒,鳞状细胞癌抗原,细胞角蛋白片段,返回章目录,25,第三节 常见肿瘤标志物及其临床意义,四,六,五,三,二,26,甲胎蛋白 （AFP）,1. AFP在胎儿发育早期分别由卵黄囊和胎肝合成，在胎儿诞生后18个月，清蛋白合成增加，AFP浓度下降。 2. 正常成人肝细胞几乎不产生AFP。当肝细胞或生殖腺胚胎组织等癌变时，有关基因重新被激活，又大量表达AFP。,化学发光免疫分析法,27,临床意义,AFP最大的作用是原发性肝癌临床辅助诊断及高危人群的筛查。 良性肝脏疾病血清中AFP也升高，但95小于200g/L。 转移性肝癌中，AFP值一般低于350g/L 400
10、g/L。 AFP也用于肝癌的治疗效果及预后评估。 手术后AFP200ng/L，提示肝癌组织未完全切除或有转移。若下降后又增高则可能复发。 AFP和hCG联合检测可用于睾丸肿瘤的分型和分期。,28,癌胚抗原（CEA ）,1. 一种由641个氨基酸组成的糖蛋白，糖链含岩藻糖、甘露糖、半乳糖以及唾液酸。 2. 胎儿在妊娠两个月后由消化道分泌CEA，出生后消失。 3. 正常成人血清中CEA含量极低，而失去极性的癌变细胞可大量表达分泌CEA进入血液，导致血中CEA水平增高。,29,临床意义,CEA升高主要见于结/直肠癌、胃癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫及子宫颈癌、泌尿系肿瘤等，一般60g/
11、L。 良性疾病以及吸烟者血清中CEA也有不同程度的升高，但阳性的百分率较低。 术前CEA水平正常的患者手术治愈率高，术后不易复发。术前CEA已升高者，则大多数已有侵犯和转移，预后较差。,30,CEA的优势及局限性,CEA是一个结肠癌标记物，与CA242联合应用目前被认为是对结肠癌的最佳标记物的搭配。在整个直肠癌治疗其间，CEA是一个有效的监视指标，是发现复发的理想指标，其敏感性高于X线和直肠镜。 只在肿瘤的中晚期才有较显著的升高，也不只局限于某一类肿瘤，因此CEA对多数肿瘤的早期发现与鉴别诊断并无帮助。CEA具有较高的假阳性和假阴性，并不适合用于肿瘤的普查 。,31,第三节 常见肿瘤标志物及其
12、临床意义,32,糖类抗原（CA),CA（Carbohydrate antigen）是由于细胞膜糖蛋白中糖基异常而形成的抗原。 “CA”也意味着肿瘤，以往也称癌抗原。 当正常细胞转化为恶性细胞时，细胞表面的糖蛋白发生变异，形成了一种和正常细胞不同的特殊抗原，通常存在于肿瘤细胞表面或由肿瘤细胞分泌。,33,CA 125,1. 大分子多聚糖蛋白，存在于胎儿体腔上皮 分化而来的心包膜、腹膜、胸膜等组织。 2. 在浆液性卵巢癌、宫颈内膜腺癌、乳腺癌 等高度表达。但在黏液性卵巢癌不表达。,34,临床意义,CA125是目前最重要的卵巢癌相关抗原，主要用于卵巢肿瘤的诊断，疗效观察。 在鉴别卵巢包块的良恶性上特
13、别有价值，其值的大小与肿瘤大小、肿瘤分期相关。 在疗效方面，CA125持续增高提示进行性发展或治疗效果不佳，而下降则为预后良好和治疗有效的标志。 CA125增高还可见于子宫内膜癌、乳腺癌等恶性肿瘤；女性盆腔炎、子宫内膜异位症等非恶性肿瘤疾病患者。,35,CA19-9,1. 黏蛋白型的糖类蛋白 2. 存在于胰腺、胆道、胃、肠、子宫内膜、 涎腺上皮上 3. 正常血清中含量较低，多种消化系统肿瘤 细胞大量表达,36,临床意义,CA19-9的检出率以胰腺癌和胆管癌最高，是迄今报道的对胰腺癌敏感性最高的标志物。 术前CA19-9水平对预后有一定提示作用，术后则可用作监测肿瘤的复发。 良性疾患时如胰腺炎，
14、胆囊炎和肝硬化，CA19-9浓度也可一过性增高。,37,CA 15-3,1. 糖蛋白类抗原，其抗原决定簇是由糖和多 肽两部分组成。 2. 主要在乳腺癌、肺腺癌、胰腺癌等腺癌细 胞表达,38,临床意义,主要用于乳腺癌的辅助诊断及病情监测和预后评估。 良性乳腺疾病、卵巢囊肿等非恶性肿瘤疾病患者，孕妇以及部分肺癌、卵巢癌等恶性肿瘤患者，血清CA15-3也可增高。 CA15-3 与CEA联合检测时，可提高乳腺癌早期诊断的敏感性； 与CA125联合检查，用于卵巢癌复发的早期诊断。,39,CA15-3在乳腺癌治疗中的动态变化,40,鳞状细胞癌抗原 （SCCA）,1.分子量48KD的糖蛋白，是从子宫颈鳞状细
15、胞 分离的抗原TA-4的14种亚单位中的一种。 2.良性和正常的鳞状上皮细胞均含中性组分，而 酸性组分仅见于恶性细胞,41,临床意义,SCCA是一种鳞状细胞癌肿瘤标志物，特异性很好，但敏感性较低。 可作为子宫颈鳞癌，肺鳞癌，头颈部鳞癌的辅助诊断指标和预后监测指标，其浓度随病情的加重而增高。 肝炎，肝硬化，肺炎，肾功能衰竭，结核等疾病，也可见血清SCCA轻度升高。,42,CA72-4,高分子量的糖蛋白复合物，可被单克隆抗体 B72.3所识别 2.在成人的胃、结肠、直肠、胰腺、乳腺及卵巢 等腺癌组织中呈强势表达,43,临床意义,CA72-4已成为胃肠道癌和卵巢癌的首选肿瘤标志物之一。 一些良性疾病
16、血清CA72-4 亦可升高。 CA72-4升高与疾病的分期有关系，在70%的复发病例中，CA72-4浓度首先升高。 CA72-4还可作为治疗后随访的指标以及判断肿瘤的复发和预后。,44,CA242,1. 与粘蛋白相关的唾液酸化的糖脂类抗原 2. 来源于人结-直肠癌细胞系Colo205，与CA50、 CA19-9共同表达于同一粘蛋白抗原上,1. CA242主要用于胰腺、结直肠和胃癌等消化系 统肿瘤的诊断。 2. CA242还应用于预测胰腺癌预后以及观测和追 踪病程进展，对胰腺癌的诊断效率优于CA19-9。,45,第三节 常见肿瘤标志物及其临床意义,46,激素类肿瘤标志物,激素作为肿瘤标志物除良性肿瘤外，恶性肿瘤异位激素分泌量少，且不恒定。 大部分肿瘤和激素关系并不固定。 激素类肿瘤标志物包括人绒毛膜促性腺激素、儿茶酚胺类物质、降钙素、生长激素、催乳素等。,47,人绒毛膜促性腺激素 （HCG）,参考范围,阴性5U/L,阳性25U/L,1. 妊娠期胎盘滋养层细胞分泌的糖蛋白类激 素
