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1、1喷雾冷冻干燥技术在药物微球制备中的应用制药工程 陈文煌 2007045021 摘要：喷雾冷冻干燥技术是近年来发展起来的新型低温干燥技术，本文综述了喷雾冷冻干燥技术的工艺优化研究进展，分析了该技术发展现阶段的特点，并对喷雾冷冻干燥技术的应用前景进行了展望，最后给出了喷雾冷冻干燥技术在药物微球制备中的实际应用，希望能为喷雾冷冻干燥技术的推广应用提供借鉴与帮助。关键词：喷雾冷冻干燥 工艺 蛋白质微球 综述前言：干燥工艺是最古老的单元操作之一，广泛应用于国民经济各个领域。而随着生物工业的快速发展，喷雾冷冻干燥在制药技术中发挥着重要作用。喷雾冷冻干燥技术(Spray Freeze Drying)1 是
2、用于制备蛋白、多肽类微球的一种新方法，即将溶解了蛋白质的溶液通过一个气雾喷嘴喷于冷的蒸汽相中，蒸汽相下面是低温液体层，小液滴通过蒸汽相的时候开始冻结，当接触到低温液体层时，小液滴完全冻结，将收集得到的冻结物置于冷冻干燥器中干燥，低温低压下使冰升华，得到干燥粉末。实质上，喷雾冷冻干燥法是喷雾干燥和冷冻干燥法两者的互补结合。由于喷雾冷冻干燥法是在比喷雾干燥低的温度下进行的，所以通常会对蛋白质产品带来较少的破坏 2。由于喷雾冷冻干燥法制备的产品具有良好的稳定性和很好的复水性 3，比传统冷冻干燥具有更好的品质，所以特别适用于那些具有较高市场价值的产品制备和具有较高共晶点和玻璃化转变温度的溶液 4。Ma
3、a 5等首次提出应用喷雾冷冻干燥技术制备蛋白质微球，并与喷雾干燥技术比较。喷雾干燥和冷冻干燥法都常被用于生产天然植物提取物、医药产品和生物化工产品的粉状产品。但是，冷冻干燥得到的是饼状产品，必须通过机械磨碎来获得粉状产品，因此造成产品的颗粒直径1 mm，粒径分布范围广，且磨碎产生的热量会造成产品质量降低，二次加工过程对产品纯度以及品质也造成一定的影响。喷雾干燥直接通过雾化的方式形成雾滴并 在与热气体介质接触的过程中蒸发溶剂，从而产生干燥粉末。但是天然植物提取物或者医药产品中的活性成分，常常因为不耐热而遭到破坏。而喷雾冷冻干燥包含了上述两种干燥方法的优点，同时又克服它们的不足。1 喷雾冷冻干燥的
4、过程及优缺点分析11 喷雾冷冻干燥的过程及机理喷雾冷冻干燥过程一般包含下列 3 个步骤：（1）利用特殊设计的雾化器把需要干燥的液体雾化成为细小的雾滴；(2)通过低温气体或者液体把上述的雾滴快速冷却和冻结，形成冻结的粉末；(3)通过升华原理，对上述冻结粉末进行干燥，最终获得粉末状的干燥成品 6。实际上，喷雾冷冻干燥实际上是两个完整的过程，即通过低温的流体(液氮、液态丙烷等)或者气体 (空气，液氮上方的低温氮气等)喷雾制冰粉过程，及真空常压冷冻干燥或者流化床干燥过程。图 1 是喷雾冷冻干燥与喷雾干燥过程比较示意图 7。早期研究的喷雾冷冻干燥，是通过雾化器把需要干燥的液体喷到液氮上方的低温氮气中雾化
5、成细小的雾滴，并冷冻成为冰粉 。针对上述喷雾冷冻干燥的系统要求，和现有的技术条2件，利用液氮等低温液体或气化后的气体实现瞬间的喷雾制冰粉，再把冰粉放进真空冷冻干燥装置中完成干燥是完全可行的 。这类工艺的主要缺点是操作复杂，工序多，高能耗。 国外有人采用常压冷冻干燥，替代真空冷冻干燥，以减少真空系统，来达到节能效果。Marymann 8证明了常压冷冻干燥的可行性，其主要的工艺特点是在冰粉周围的干燥气体介质的水蒸气压必须足够低，低于冰粉的水蒸气分压，这样从冰粉到气体介质间的传质和升华过程才会进行，当然如果没有其它措施，这个干燥过程将会需要很长时间。为了提高传质效果，人们考虑采用流化床等技术，取得了
6、较好的结果。由于生物药物在喷雾冷冻干燥过程中的稳定性容易受到破坏，而如何选用恰当的冷冻保护剂及冻干曲线以降低蛋白质的失活程度也至关重要。12 喷雾冷冻干燥的优缺点分析由于喷雾干燥、真空冷冻干燥和喷雾冷冻干燥常用于天然植物提取物、医药产品、生化产品等高附加值的粉状产品的加工，因此，将这 3 种不同干燥方法获得的产品性能以及适应性列表分析，表 1 给出了 3 种不同干燥方式的特性比较 6。由表 1 可见：喷雾干燥虽然干燥时间短，但对于热敏性物料的产品质量有较大的影响。对于真空冷冻干燥和喷雾冷冻干燥，同样可以获得较高的产品质量，但是，喷雾冷冻干燥的干燥时间较短。从能耗的角度看，在产品质量不受温度影响
7、的前提下，喷雾干燥应该是首选的干燥制粉的方式 9。因此，喷雾冷冻干燥技术作为一种新型的干燥方式，可以替代部分的真空冷冻干燥，特别适用于干燥对温度敏感的高附加值产品，例如，含活性物质的天然植物提取物、医药产品、生化产品等。此外，由于喷雾冷冻干燥所需干燥时间较长，耗能高，其产品成本较高，而且产量较低，目前该技术还不完善，需要进一步研究。2 喷雾冷冻干燥技术的研究进展21 喷雾冷冻干燥技术工艺优化研究(1)喷雾冷冻+真空冷冻干燥。喷雾冷冻结合真空冷冻干燥是最早被采用的喷雾冷冻干燥工艺，其基本的工艺流程图如图 2 所示。我国目前实验室水平所用的这种工艺居多，如江荣高等 10利用喷雾冷冻干燥法制备供吸入
8、的超轻干扰素粉末，就是应用这种工艺。这种工艺中，喷雾制粉和冷冻干燥两个工艺是分开进行的，喷雾冷冻干燥技术只是两者的简单组合。(2)喷雾冷冻+流化床干燥。为了缩短真空冷冻干燥的时间，Leuenberger 等 11采用了流化床干燥的方式来完成第二步的产品干燥。这种工艺一定程度上可以改善喷雾冷冻干燥时间较长的问题，但仍没有将喷雾冷冻和流化床干燥很好的结合到一起。3(3)一体化喷雾冷冻干燥。黄立新等 12建议采用图 3 所示的一体化喷雾冷冻干燥流程，解决了喷雾制粉和冷冻干燥两个工艺被分开而造成操作复杂、能耗高等问题。Leuenberger 等 11曾采用一体化喷雾冷冻干燥做实验研究，存在的不足主要是
9、产量低，难于控制等问题，因此，这方面的研究有待于进一步的探索。关于一体化喷雾冷冻干燥，国外研究较多。图 4 给出的是瑞士 Glatt AG 的工艺学实验工厂的实验室所应用的设备 4，图 5 是其流程图。这是目前较完善的一体化喷雾冷冻干燥设备，但我们不难发现，该设备对于制备药物微球来说，体积较庞大，所以还有待于进一步的研究改善。22 喷雾冷冻干燥发展趋势 喷雾冷冻干燥作为一种新型的干燥方式，可以替代部分的真空冷冻干燥，特别适用于干燥对温度敏感的高附加值产品，喷雾冷冻干燥适合制备的产品特性如下 4 ： (1)需要高表面积而多孔的物质，例如，速溶产品、催化剂复合物和药品之类。 (2)制备蛋白质类粉雾
10、剂等流动性好的中间或最终产品(一般相对分子质量要小于 500)，例如，应用于鼻腔和肺部的可吸入粉末、填充胶囊和生产药片。 (3)提高极难溶于水的药物的生物利用度。(4)生产低水溶性药物的固态形式。 3 喷雾冷冻干燥技术在制备蛋白、多肽药物中的应用 Maal5 等 1998 年首次提出应用喷雾冷冻干燥技术制备蛋白质微球，并与喷雾干燥技术比较，以重组一诱导人免疫球蛋白单克隆抗体和重组人脱氧核糖核酸酶(rhDNase)作为模型药，进行了喷雾干燥与喷雾冷冻干燥研究。喷雾干燥技术参数：喷嘴口径为 05ram，加料速率为 15 mlmin，进风量为41050 1h，人口和出口温度分别为(100105)和(
11、50 55) ；喷雾冷冻干燥技术参数：喷嘴口径、加料速率和进风量同上，初始冷冻温度为一 50。结果表明，由喷雾冷冻干燥和喷雾干燥得到的微球平均粒径分别为 35txm 和 27txm，前者所得微球表现出更好的空气动力学性质，且比表面积较大，这是由于其多呈球形且疏松多孔粒子，其密度比后者得到的微粒减小了 19。江荣高等 10利用喷雾冷冻干燥法制备供吸入的超轻干扰素粉末，以柠檬酸一磷酸氢二钠缓冲体系(pH 7 04)为溶剂，甘露醇或乳糖为赋形剂，加人少量添加剂(以赖氨酸、羟丙基 B 一环糊精、聚山梨酯一 20)作为干扰素的活性保护剂，然后加入适量干扰素制成 16107 ml 的溶液进行喷雾冷冻。冷冻
12、干 燥条件为：-45维持 4 h 后，在 15 h 内逐渐升温至-25并维持 38 h，5 h 内慢慢升温至 -10C 并维持 5 h，再缓慢升温至 20C 并维持 7 h，即可制得干粉颗粒，并置干燥器中备用。对喷雾冷冻干燥产品的粒径、形态、密度和吸湿性等粉体学性质进行了考察，并测定了干扰素粉雾剂的体外沉积。结果表明，喷雾冷冻干燥法制得的产品密度很小；产品颗粒形态也为多孔性结构。样品的体外沉积较高，有的高达 385。得出结论，喷雾冷冻干燥法可以制备超低密度的适于吸入给药的蛋白粉末。Costantino 等 12 考察了喷雾冷冻干燥中雾化条件对牛血清白蛋白(BsA)微球粒径和稳定性的影响。结果表
13、明，当喷雾流速增加时，BSA 易降解；当 BSA 微球的粒径减小，也就是比表面积增大时，干燥后所得 BSA 的单体百分率降低，表明所得微球比表面积对 BSA 降解的影响很大，这可能是由于在喷雾冷冻干燥过程中 BSA 与冰一水界面接触时发生了变性； 当金属 zn 与 BSA 形成复合物时，会使微球比表面积减小，但对粒径和蛋白质二级结构的影响不大；另外，粒径的减小也有助于 BSA 突释率的降低。4 结论 (1)喷雾冷冻干燥获得的产品是球型、表面和内部多孔的粉状或颗粒状产品，完全区别于喷雾干燥的中孔的、团聚型的产品和经干燥并粉碎而成的片状、菱状、针状的冷冻干燥产品 6。此外，喷雾冷冻干燥获得的产品具
14、有较好的稳定性和复水性，特别适用于干燥对温度敏感的高附加值产品。 (2)在加工天然植物提取物或者药品等含有高活性成分的产品时，通过喷雾冷冻干燥获得的产品品质和常规采用的真空冷冻干燥的产品品质一样，但采用流化床的方式干燥，时间将大大缩短。(3)与喷雾干燥和冷冻干燥相比，喷雾冷冻干燥还是一个相对较新的组合干燥方法，很多研究和实践工作还有待于进一步的探索。所以它本身还存在着一些迫切需要解决的问题：如干燥时间长、干燥产品成本高，产量较低不适合大规模生产。但我们相信，随着越来越多的蛋白、多肽类药物微球的开发，这项技术一定会愈加完善，在制药行业中的应用是大有前途的。特别适用于高效而低水溶性且对温度、PH
15、值、盐浓度敏感的药物制备。5参 考 文 献1白沽，何应喷雾干燥技术在蛋白、多肽类药物微球制备中的应用J药学进展，2007，31(7)：2993002Pikal MJ ，KMDellerman，MLRoy&R， MRigginThe effect of formulation variables on the stability of freezedried human growth hormoneJPharmaceutical Research 1991，8：4274363SONNER C，MAA Y F，LEE GSprayfreeze drying for protein powder p
16、reparation：particle characterization and a ease study with trypsinogen stabilityJPharmaceutical Science，2002，91(10)： 2l2221394HLeuenbergerSpray freezedryingthe process of choice for low Water soluble drugs?JNanopartiele Research，2002，4：ll11195MAA Y F，NGUYEN PA，SWEENEY T，et a1Protein inhalation powder：spray drying VS spray freeze dryingJPharmaceu
