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1、雪园古方选注 ?云: 枣仁与远志, 有相须之理。 ?得 宜本草 ?言: 得人参、 茯苓治盗汗, 得辰砂、 乳香治胆 虚不寐。?得配本草?谓: 得生地、 五味子敛自汗 (心 火盛不用 ), 配地黄、 粳米治骨蒸不眠。现代临床表 明: 酸枣仁配当归、 川芎能活血养肝安神, 配甘草、 知 母能养血清热安神, 配人参、 远志能养心益智安神, 配生地、 五味子能敛阴止汗生津, 配柏子仁、 茯神能 养心益肝、 安神定志, 配浮小麦、 五味子能养心阴而 敛汗。至于酸枣仁配伍禁忌的论述, 仅见于 ?本草 经集注 ?中的 恶防己 !, 但有待于进一步研究。 3 现代研究与应用 近年来, 酸枣仁作为养心益肝安神的
2、首选药, 而 被广泛应用, 并作了多方面研究。酸枣仁化学成分 主要为酸枣仁皂苷 A、 B, 黄酮类及脂肪油等 #4 7。 药理研究显示: 酸枣仁水溶液可使大鼠慢波睡眠深 睡的平均时间明显增加, 深睡的发作频率增加。每 次发作的持续时间延长, 慢波睡眠的脑电波幅度明 显增大, 频率变慢, 每天总睡眠量增加。可抑制小鼠 自主活动次数和强度, 加强戊巴比妥钠或硫喷妥钠 的催眠作用。酸枣仁乙酸乙酯和正丁醇提取物腹腔 注射可使小鼠活动迟缓, 继而伏卧不动、 闭眼, 对刺 激不敏感。酸枣仁总皂苷能减少小鼠自主活动, 协 同戊巴比妥钠的中枢抑制作用, 拮抗苯丙胺的中枢 兴奋作用。其中枢抑制作用呈剂量依赖性
3、#8 10。 另外, 酸枣仁还可增强小鼠的细胞免疫和体液免疫 功能, 并对放射性损伤小鼠有一定保护作用 #11。笔 者曾单用炒酸枣仁粉 15 g , 一日三次, 20天为一疗 程, 治疗神经衰弱所致的失眠, 有较好疗效。将酸枣 仁汤加减制成加味酸枣仁胶囊 (炒酸枣仁, 茯苓, 川 芎, 知母, 丹参, 夜交藤, 生地 ), 对顽固性失眠症属 血虚血瘀者疗效显著 #12。因此, 酸枣仁在当今攻克 失眠顽症方面有着广阔的应用和开发前景。 参考文献 1 雷载权 ?中药学 ?上海: 上海科学技术出版社, 1999 2 娄松年, 等 ? 生、 炒酸枣仁水煎液镇静、 安眠作用的比 较 ?中成药研究, 19
4、87, 9( 2) %18 3 王健 ? 生、 炒酸枣仁中镇静催眠成分初探 ? 中成药, 1989 , 11( 1) %18 4 李兰芳, 等 ? 酸枣仁脂肪油化学成分的研究 ? 中药材, 1983 , 16( 3) %29 5 郭秀兰, 等 ? 酸枣仁油中脂肪酸的色谱分析 ? 色谱, 1990 , 8( 6)%517 6 曾路, 等 ? 酸枣仁化学成分研究 ? 植物学报, 1986 , 28 ( 5)%517 7 曾路, 等 ?酸枣仁化学成分研究 中药; 缓释制剂; 控释制剂; 靶向制剂 目前, 中药制剂的研究与生产已形成四大类释 药系统同时发展的格局, 这四类释药系统是: ( 1)普 通释
5、药系统; ( 2)缓释给药系统; ( 3)控释给药系统; ( 4)靶向给药系统。而中药缓释、 控释制剂和靶向 制剂是中药制剂的新型给药体系, 已成为当前中药 新剂型研究的热点之一。药物动力学作为研究和评 价药物制剂的方法, 贯穿于中药缓释、 控释、 靶向给 药系统研究的始终。首先, 要通过药物动力学研究 434 中药材第 28卷第 5期 2005年 5月 掌握药物在机体内的吸收、 分布、 代谢和排泄特征, 药物动力学模型嵌合情况, 以及相关的药动学参数, 再结合药物的理化性质、 药效学性质和临床需要, 确 定是否有必要将该药物制成缓释、 控释或靶向给药 系统。然后再利用药物动力学原理对剂型、
6、剂量、 释 药模式、 释药时间等因素加以综合设计, 并通过药物 动力学研究来评价和监控该系统是否达到了缓释、 控释或靶向给药的预期效果 #1。近年来, 药物动力 学方法应用于中药新剂型的研究已有一些文献报 道, 本文就近几年来的研究进展进行综述。 1 药物动力学在中药缓释胶囊、 缓释片研究中的 应用 杨明 #2等通过研究肝苏缓释胶囊在狗体内的 药代动力学, 评价肝苏缓释胶囊在体内的缓释效果。 以没食子酸为指标成分, 测定狗分别服用肝苏缓释 胶囊及普通胶囊后不同时间体内的血药浓度。结果 表明肝苏缓释胶囊有明显的缓释作用, 体外累积释 放百分率与体内吸收分数有极显著的相关性。田景 振 #3等对两种
7、自制葛根黄酮缓释胶囊在家兔体内 的药代动力学进行了研究。采用高效毛细管电泳色 谱法, 以愈风宁心片作参比制剂, 测定不同时间点兔 血浆葛根素的含量。愈风宁心片及样品制剂在兔体 内过程均符合二室开放模型, 葛根黄酮缓释胶囊呈 现一定的缓释效果。郑永 #4等对穿琥宁肠溶胶囊 在犬体内的药物动力学及绝对生物利用度进行了研 究。采用单剂量交叉给药方案, 分别给犬单剂量静 脉注射或口服穿琥宁肠溶胶囊, 用 HPLC法测定给 药后的血中药物浓度。结果是穿琥宁肠溶胶囊的 药 ? 时数据符合二室模型, Cm ax为 24?3 ?g/m , l Tmax为 1?26 h , AUC( 0? ()为 29284
8、?g/m,l 绝对生物利用度 为 30?03 %。说明穿琥宁肠溶胶囊有较好的生物利 用度。丁广斌 #5等以羟丙甲纤维素 (HPMC)为骨架 材料制备持续释药 12 h的磷酸川芎嗪缓释片, 采用 溶出度法和 HPLC法测定缓释片的体外释放度及兔 体内生物利用度。结果显示缓释片体外 1 h释药 20%左右, 12h释药 85 % 以上, 12 h内释药平稳, 释 药曲线符合 H iguchi方程, 体外释药受 HPMC类型、 粘度、 用量影响较大。缓释片与市售常释片相比, 兔 体内峰浓度降低, 达峰时间延迟, 平均滞留时间延 长。 2 药物动力学在中药脂质体研究中的应用 脂质体是将药物包封于类脂质
9、双分子层内而形 成的微型泡囊制剂。脂质体作为药物的载体具有靶 向、 控释、 避免耐药性、 增加药物稳定性、 降低毒性和 改变给药途径等特点。阎家麒 #6等考察了紫杉醇 隐形脂质体在小鼠体内的组织分布。经 iv脂质体 紫杉醇和游离紫杉醇, 24h后紫杉醇隐形脂质体在 血液中驻留 35 % 以上, 在肝脾组织中摄取不足 10 % 。而膜材中不含 PEG? DSPE的紫杉醇传统脂质 体在血液中驻留 10 %, 被单核吞噬细胞系统捕获了 50 % 以上。证明紫杉醇隐形脂质体延长了在血循环 中的时间并减少了单核吞噬细胞系统的吞噬。血液 AUC隐形脂质体约为传统脂质体的 20倍。黄毅 #7 等将自制羟基喜
10、树碱脂质体注射液和市售羟基喜树 碱注射液进行了家兔体内的药动学实验。二者的血 药浓度? 时间数据符合二室模型, 而前者比后者注射 后具有更高的血药浓度水平, 较长的消除半衰期, 更 大的血药浓度 ? 时间曲线下面积, 较低的总体清除率 和较小的表观分布容积。 3 药物动力学在中药纳米粒研究中的应用 纳米粒是一类由高分子物质制成的粒径为纳米 级的固态胶体微粒, 粒径 10 1000 nm, 其具有缓 释、 靶向、 保护药物、 提高疗效和降低毒副作用的特 点。杨时成 #8等采用热融分散技术制备了喜树碱 固体脂质纳米粒, 以喜树碱溶液为对照组, Poloxam? er188包衣的喜树碱固体脂质纳米粒
11、静脉注射后药 物在血液中的滞留时间显著延长, 小鼠脑、 心、 肝、 脾、 血浆、 肾和肺中的分布显著增加。口服给药后药 物的 AUC及血浆滞留时间明显增加, 其中脑部最为 显著。结果显示固体脂质纳米粒具有持续释放药物 及靶向的作用。余江南 #9等用 HPLC法测定了水飞 蓟宾脂质纳米粒和水飞蓟宾葡甲胺盐溶液在小鼠肝 脏中药物浓度, 根据肝脏药物浓度 ? 时间曲线, 水飞 蓟宾脂质纳米粒在同一时间点的肝脏药物浓度均显 著高于水飞蓟宾葡甲胺盐溶液, 表明肝靶向制剂水 飞蓟宾脂质纳米粒的肝脏靶向性明显。 4 药物动力学在中药微球与微囊的研究中的应用 微球与微囊将药物溶解、 分散或作为囊心物包 裹在高
12、分子材料基质中形成的固体微粒。制成微球 或微囊后可提高药物稳定性、 达到缓释或控释药物 的目的及使药物被动浓集于靶区等特点, 加入磁性 物质制成磁性微球, 在体外磁场存在下还可达到主 动靶向。吴婉莹 #10等采用 HPLC法分析了金雀异 黄素壳聚糖微球胶囊与普通胶囊在小鼠体内的分布 情况。微球胶囊在体内各脏器的浓度与普通胶囊相 比降低较缓慢, 可以在较长时间维持一定的药物浓 度; 金雀异黄素普通胶囊在小鼠体内分布以肝脏为 主, 微球胶囊在体内分布与之相比有明显改变, 以肺 与脾脏为主。李凤前 #11等对比了汉防己甲素水针 剂和微囊混悬液经小鼠尾静脉注射后的体内分布特 435 中药材第 28卷第
13、 5期 2005年 5月 点。微囊化汉防己甲素在肺中的浓度明显提高, 且 缓慢降低, 具有明显的肺靶向性。 5 药物动力学在中药乳剂研究中的应用 乳剂可以改善药物在人体组织的分布特征, 增 强药物在肝、 淋巴系统和消化道等组织的靶向性。 汤明辉 #12等对去氢骆驼蓬碱口服乳剂与普通混悬 液在小鼠体内的组织分布进行了考察。小鼠体内试 验显示, 乳剂组在胃、 肺、 肝、 心等脏器中的药物分布 均高于混悬液组, 且胃内去氢骆驼蓬碱水平大大高 于其他脏器, 并在较高浓度维持较长时间。提示该 口服乳剂用于胃癌等消化道肿瘤有良好发展前景。 何蕾 #13等研究了紫杉醇注射剂及自制紫杉醇纳米 乳剂在大鼠体内的
14、药代动力学情况。大鼠 iv自制 紫杉醇纳米乳剂及紫杉醇注射液后的药时曲线均符 合二室模型。紫杉醇纳米乳剂较紫杉醇注射液毒性 降低, 并可在一定程度上延长药物在大鼠体内的循 环时间。龚明涛 #14等研究了 10? 羟喜树碱水针和纳 米乳在大鼠体内的药动学特征。 10? 羟喜树碱水针 和纳米乳两种制剂大鼠静脉给药后总药物的 AUC 无显著性差异, 但前者大部分以羧酸盐形式存在, 而 后者大部分以内酯形式存在。说明与水针相比, 10? 羟喜树碱制备成纳米乳制剂后可大大提高大鼠体内 其药理活性较高的内酯形式的血药浓度。 6 药物动力学在中药透皮给药系统研究中的应用 透皮给药系统也叫透皮吸收制剂, 就是
15、药物与 局部皮肤接触, 穿过角质层, 扩散透过皮肤, 然后由 毛细血管吸收而进入人体循环的一种给药方式。透 皮吸收制剂充分体现了中医内病外治的治疗原则, 是实现中药剂型现代化的一个重要发展方向。王建 明 #15等采用 HPLC 法对苦参总碱贴片的体内过程 进行了研究。以血中苦参碱和氧化苦参碱浓度之和 计算药动学参数。结果表明苦参碱在体内为二室一 级吸收过程。苦参碱贴片经皮给药可以维持较长时 间的血药浓度, 增大给药面积, 提高单位时间里的血 药水平。张奇 #16等对中药透皮吸收制剂青龙贴剂 的处方筛选及药物动力学进行了研究。结果从大鼠 单次应用青龙汤和青龙贴的药物浓度 ? 时间曲线上, 两者峰
16、浓度相当, 但青龙贴剂吸收慢, 清除慢, 并且 生物利用度明显高于青龙汤, 此结果与临床结果相 似, 提示青龙贴药效持续平稳, 可避免肝脏的首过效 应, 并可避免对胃肠道的刺激作用。 7 讨论 现代药剂学在经历了物理药剂学、 生物药剂学 和临床药剂学三个重复阶段后, 逐渐吸收了系统工 程理论的思想, 于 20世纪末进入了药物传递系统 ( Drug Delivery System, DDS)的新时代, 药剂学的发 展打破了化学结构是唯一决定药物疗效的传统观 念, 证明了剂型因素同样制约着药物的作用效果。 在这样的大背景下, 对中药制剂的研究日益深入, 特 别是对中药新剂型的研究有了很大的发展。 目前, 中药剂型的选择主要依靠经验和直觉, 药 物动力学作为设计和评价中药新剂型的重要方法, 虽然已经应用于当前的研究之中, 但仍未得到普遍 应用。通过上述的研究资料可以看出, 药物动力学 特征如吸收速率常数、 消除速率常数、 达峰时间、 峰 浓度、 AUC、 生物利用度等应该是中
