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1、遗传药物代谢动力学摘要：药物作用的差异有些是由遗传因素引起的，研究遗传因素对药物反应影响的学科称之为遗传药理学（pharmacogenetics），它是药理学与遗传学相结合发展起来的边缘学科。遗传药理学(pharmacogenetics)是研究临床药物治疗中个体反应差异的遗传学因素的学科,认为遗传多态性可引起不同个体在服用药物时的药理学及毒理学的不同效果,从而引起药物治疗效果的差异。药物的体内代谢是一个随时间变化的动态过程,它对药物作用的长短、强弱和毒性有很大的影响。由于进化和环境因素的影响,药物代谢存在明显的遗传变异。影响药物动力学和个体差异的因素有遗传、疾病、年龄和环境因素,但起决定作用的
2、是遗传因素。关键词：遗传，药理学，代谢动力学，变异1. 药物代谢的遗传药理学参与药物代谢的各种酶都是通过基因和基因产物来调节。这样,在药物代谢过程中,遗传因素是引起个体变异的决定因素。药物代谢酶的基因突变常导致酶活性降低、缺失、甚至失活。具有临床意义的多态性通常是和药物氧化代谢酶,即异喹胍4-羟化酶(CYP2D6)1、美芬妥因4c-羟化酶(CYP2C19)24、N-乙酰转移酶和S-甲基转移酶5的变异有关。1.1药物氧化的多态性CYP2D6能代谢多种临床用药,它的一个突出特点是遗传多态性,7%10%的白种人由于无效的等位基因而成为弱代谢者(poor metabolizer, PM)。CYP2D6
3、的遗传多态性有助于明某些药物间的相互作用及耐受性。已知CYP2D6的基因型与CYP2D6代谢依赖性药物的口服清除率之间有着密切的联系。研究表明纯合子强代谢者(extensive me-tabolizer, EM)口服安定类药物奋乃静的清除率是PM个体的3倍06。口服CYP2D6依赖性药物时,CYP2D6的基因鉴定是确定给药方案的重要参数。Romkes等还发现CYP2D6的高活性和CYP3A4的低活性与p53PR6抑癌基因的突变关系密切,对膀胱癌的发展有促进作用07。CYP2C19在药物代谢中同样具在遗传多态性,其PM表型的频发率存在明显的种族差异,大约2% 6%的白种人个体是PM表型,而亚洲人
4、的频发率为14%22%。由CYP2C19代谢的药物在PM中具有较高的血浆药物浓度,因此,CYP2C19代谢的药物可能是某些病人产生蓄积和毒性反应的原因之一。Andersson08等对健康瑞典人和中国人奥美拉唑的代谢进行了研究。口服20mg单剂量奥美拉唑,瑞典人和中国人的CYP2C19 PMs中,奥美拉唑的AUC明显高于EMs;尽管瑞典人和中国人的PMs之间AUC无显著差异,但EMs之间具有明显的种族差异。中国人EMs中AUC是瑞典人EMs的3倍,这可能是由于中国人含有高比例的杂合子。1.2 S-甲基化多态性S-甲基化是许多巯基药物的一条重要代谢途径。硫甲基转移酶(thiomethyltrans
5、ferase, TMT)和巯嘌呤甲基转移酶(thio purine methyltransferase, TPMT)参与S-甲基化。TPMT是一种胞浆酶,它主要催化芳香类药物和含杂环的巯基药物的S-甲基化;TMT是一种膜结合酶,主要催化脂肪族巯基药物。TPMT具有遗传多态性,Weinshilboum等对298名受试者进行了研究,发现其中88.6%有高的红细胞TPMT活性,11.1%为中等活性,仅0.3%显示极低活性。当病人经巯嘌呤和硫唑嘌呤治疗后,发现病人的骨髓抑制和红细胞内的低TPMT活性之间有显著相关,而低TPMT活性的病人通常含有高水平的6-巯鸟嘌呤核苷酸(6-thioguanine n
6、ucleotide, 6-TGN)。这样,由于代偿性作用,低TMPT活性和高水平6-TGN容易增加巯嘌呤诱发骨髓抑制的危险性。TMT同样具有遗传多态性。研究表明,脂肪族巯药物,如巯甲丙脯酸和右旋青霉胺,它们的S-甲基化个体差异与其遗传变异相关。1.3 非典型丁酰胆碱酯酶丁酰胆碱酯酶(butyrylcholinesterase)遗传变异的病人,经常规剂量的神经肌肉阻断剂治疗后,病人出现长期瘫痪和损害性酯水解09。Lockridge(1992)报道,神经肌肉阻断剂反应异常的病人通常表现为高频率的遗传变异,这种遗传变异是非典型丁酰胆碱酯酶的变异,常发生在杂合子人群中,白种人的频发率为1P3 500。
7、调节丁酰胆碱酯酶的遗传等位基因是一种罕见的遗传变异。几种人类酶,包括芳香酯酶和乙酰胆碱酯酶可能参与了酯类药物的水解。研究证明,不仅丁酰胆碱酯酶具有遗传变异,而且芳香酯酶也具有遗传变异,但人体内乙酰胆碱脂酶不存在任何遗传变异。2. 遗传药理学基本概念DNA 是遗传信息的载体分子，一切遗传性状的传递都依靠 DNA 分子的忠实拷贝和传递，DNA 编码人体内蛋白质的分子结构，以含有嘌呤和嘧啶碱基对的双螺旋结构存在于细胞核中。动物和人类细胞的 DNA 绝大部分都在细胞核内，和特定蛋白分子结合，以染色质（chromatin）的形式存在。在细胞有丝分裂前期，染色质在组蛋白作用下螺旋、折叠，构建成染色体（ch
8、romosome）。位于一条染色体上特定位置或座位的一段 DNA 序列组成称为基因（gene），是遗传密码的一个单位；基因组（genome）则是指一种生物的细胞中所带有的全部遗传信息。每个基因在染色体上都有特定的位置，称为位点或基因座（locus），同源染色体在对应位点上决定同一遗传性状的基因称为等位基因（allele）。一个人的一对等位基因可以相同（AA，aa），也可以不同（Aa），前者称为纯合子（homozygote），后者称为杂合子（heterozygote）。对于个体来说，某个位点的基因组成称为基因型（genotype），其表现出的个体中所能被看到的遗传性状（包括结构和功能）统称为表现
9、型（phenotype）1001 Meyer JW, Woggon B, Baumann P,et al. Eur J ClinPharma-col, 1990,39: 613-614.02 Meyer UA. J Pharm Pharmacol, 1994,46 (suppl. 1): 409-415.03 MeyerUA, Zanger UM, Grant D,et al. Adv Drug Res, 1990, 19: 197-241.04Broly F, Meyer UA.Pharmacogenetics, 1993,3:123-130.05KalowW.Pergamon Press
10、(NewYork), 1992,pp.179-194.06Jerling M, Dahl ML, AbergWA,et al. ClinPharmacol Ther,1996,59: 423-428.07Romkes M, Chern HP, LesnickTG,et al. Carcinogenesis,1996,17: 1057-1062.08Andersson T, Regardh CG, Lou YC,et al. Pharmacogentics,1992,2: 25-31.09 Bevan DR. AnesthAnalg, 1993,77: 4-6.10 陆振虞. 医学遗传学M. 2
11、 版. 上海：上海科学技术文献出版社，2001.11 廖清船, 徐康康. 抗癫痫药遗传药理学研究进展J.中国医院药学杂志, 2007,27（12）：1731-1733.12Cai WM, Chen B, Zhou Y,et al. Fluoxetine impairs themetabolism of propafenoneeanatiomers mediated by CYP2D6 inhealthy Chinese volunteersJ.ClinPharmacol Ther,1999,66(5):516.13WedlundPJ.The CYP2C19 enzyme polymorphis
12、mJ.Pharma-ology,2000,61:174.14 FurutaT,OhashiK,KamataT,etal.Effect of genetic differ-ences in omeprazole metabolism on cure rates for Helicobacter py-lori infection and peptic ulcerJ.Ann Intern Med,1998,129:1027.15 Miners JO,BirkettDJ.Cytochrome P450 2C9:an enzyme of ma-jor importance in human drug
13、metabolismJ.BrJClin Pharma-col,1998,45:525.16 Grant DM,GoodfellowGH,SugamoriKS,etal.Pharmacogenet-ics of the human arylamine N-acetyltransferasesJ.Pharmacolo-gy,2000,61:20417 Martinez FD,GravesPE,BaldiniM,etal.Associationbetweengenetic polymorphisms of theB2-adrenoceptor and response to a-lbuterol i
14、n children with and without a history of wheezingJ.JClin Invest,1997,100:3184.遗传性（heredity）是保证各种不同生物体稳定延续的基础，但生物体同时具有变异性（variability），是生物体进化发展的前提条件。当 DNA 分子的核苷酸顺序自发的或是在化学成分、辐射等因素诱发下发生改变，称为基因突变（genemutation），发生突变的频率高于 1%时称为 DNA 分子的多态性（polymorphism），低于 1%时称罕见基因。在人类进化过程中，正是因为 DNA 的不断变异，不断积累，使得个体间的基因组表现
15、出微小的差异，呈现出多态现象，并最终导致了个体差异。其中，单核苷酸多态性（single nucleotide poly-morphism，SNP）是人类基因或等位基因变异最常见的类型，主要是指基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA 顺序多态性，占所有已知多态性的 90%以上。相当一部分 SNP 直接或间接地与个体间的表型差异、机体对疾病的易感性和对药物的反应有关，因此，对 SNP 的研究尤其受到研究者的关注。基因多态性出现时主要有三种不同的命名方法，第 1种是用数字代表发生替换的单核甘酸的基因座，数字前的字母代表野生型（基因座上最常见的核苷酸），数字后则代表突变的核苷酸。如 A118G
16、SNP，意思是在 118 碱基对上的腺嘌呤核苷酸（A）被鸟嘌呤核苷酸（G）取代。第 2 种是用发生相互转换的氨基酸的 3 个字母缩写来标记。如 Asp70Gly，意思是蛋白质中第 70 个氨基酸甘氨酸被天冬氨酸所取代。第 3 种是对等位基因进行标记。如 CYP2D6*5，是指位于细胞色素 P450 酶（CYP450）2D6 上的第 4 个变异体11。另外在遗传药理学中还将基因型分为野生型和突变型进行描述，野生型指在野生群体中观察到的最高频率的表型，又为正常型，其他基因型则称之为突变型。值得说明的是目前许多多态性的命名十分混淆，尚缺乏标准公认的缩写方法。3 遗传药理学在个体化用药中的应用进展药物反应的遗传变异是机体分子水平改变的结果,例如在药物代谢酶、药物受体和药物转运蛋白水平上的基因缺失、单核苷酸多态性(SNP)或基因拷贝重复等等。目前,大多数遗传药
