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1、2010年10月，甘舒霖笔培训研讨会内部资料，仅供参考目 录EASD2010焦点与热点：认知日益深入21型糖尿病免疫治疗新进展5关注中国糖尿病患者血压管理的重要细节7测量高血压患者肥胖指数有助预测糖尿病8青少年糖尿病患者胰岛素敏感性评估有公式可循8EASD2010焦点与热点：认知日益深入9月23日上午9时，由EASD主席乌尔夫史密斯（UlfSmith）教授主持的“糖尿病、肥胖与肿瘤”论坛如期而至。正如Smith教授所言，对于这个自去年EASD年会就备受瞩目的话题，我们应该清醒地认识到“已经了解了什么，尚未了解什么，还应该了解什么”。 下午4点30分，“肥胖临床治疗”论坛由北京大学人民医院纪立农
2、教授与EASD荣誉秘书长共同主持。三位讲者从不同角度介绍了该领域最新研究进展，纪教授对其一一进行了细致点评。 糖尿病、肥胖与肿瘤研究新进展 战胜糖尿病和肿瘤须多学科协作 来自美国约翰斯霍普金斯大学的学者从疾病的一级预防（控制吸烟、筛查肿瘤和药物治疗糖尿病）、二级预防（肿瘤复发、肿瘤治疗和治疗糖尿病并发症，降低糖尿病和肿瘤死亡率）以及如何实施上述目标三方面阐明了自己的观点。 该学者及其同事进行的一项研究（ARIC）探讨了糖尿病与肿瘤的关系。她认为，糖尿病与肿瘤（肿瘤发生、进展及死亡等方面）密切相关，并呼吁糖尿病学与肿瘤基础医学、内分泌学、肿瘤学以及外科学等多学科协作，有助于阐明相关生物学机制，进
3、而改善两种疾病的临床转归，从而更有效地降低患者死亡率。 此外，她在报告中阐述，在调控生活方式危险因素（肥胖、低体力活动和不健康膳食）方面，2型糖尿病与数种肿瘤存在共同之处。多项研究显示，2型糖尿病可改变肿瘤发生风险，并可能升高肿瘤死亡风险。既往存在的糖尿病与肿瘤患者生存率降低和肿瘤术后死亡率升高有关，可能源于胰岛素及血糖水平较高可能导致肿瘤进展，糖尿病相关共病妨碍了临床医生对肿瘤的积极治疗，肿瘤所致的糖尿病治疗欠佳以及糖尿病升高感染风险等。 腰围较BMI更能预测肿瘤风险 德国营养研究所的皮雄（Pischon）教授首先重申了WHO对于肥胖的定义，即肥胖是异常或额外体脂积累至一定程度，并可能损害身
4、体健康的一种疾病。研究显示，肥胖不仅是多种慢性疾病（高血压、2型糖尿病和冠心病）的主要危险因素，而且还是乳腺癌、子宫内膜癌、肾癌和食管癌等数种肿瘤的危险因素。 目前我们通常采用体质指数（BMI）来衡量肥胖严重程度，事实上，BMI与死亡风险呈J形曲线关系。在校正全身肥胖因素后，腹部脂肪分布与死亡风险呈正相关，这种关系在BMI较低的人群中更明显。因此，腰围在肿瘤风险预测方面较BMI更重要。该结论与腰围较BMI更能预测2型糖尿病风险存在共同之处，提示两者可能存在相同作用机制。腰围或腰臀比与糖尿病的关系更紧密，并且能够更准确地反映肿瘤风险，故将腰围或腰臀比纳入当前肥胖指南有助于对肿瘤死亡风险进行评估。
5、 糖尿病治疗可以改变肿瘤进程？ 英国布里斯托尔大学霍利（Holly）博士阐述了以胰岛素相关代谢途径为目标的治疗药物延缓或阻止肿瘤进展的可能性。 几乎所有老年人均存在隐匿性癌前病变，上皮癌（乳腺癌、结直肠癌和前列腺癌）在西方国家最常见，但此类肿瘤在东方国家中则相对少见，这一地理差异可能与环境暴露而非遗传因素相关，营养和代谢状态也可能发挥了介导作用。 胰岛素样生长因子（IGF）在肿瘤生物学中扮演了重要角色。血清IGF-1水平处于正常范围上限的人群存在乳腺癌、结直肠癌和前列腺癌发病风险升高现象。数项临床试验正在对阻滞IGF-1受体的抗体和激酶抑制剂的抗肿瘤作用加以评估，部分中期报告显示，其具有抑制肿
6、瘤活性的作用。近期研究亦表明，糖尿病及其治疗可对某些致癌性细胞信号传导途径产生作用，从而有可能影响肿瘤进展。 糖尿病及其治疗药物对肿瘤进展和肿瘤治疗反应性的影响是亟待明确的重要问题，解决该问题可能对两种疾病的治疗方式产生深远影响。 纪立农教授点评 目前普遍认为，中心性肥胖可以预测2型糖尿病发生风险，糖尿病、高血压及部分类型肿瘤的发病与生活方式改变相关，且上述疾病可能存在共同的致病因素。然而，究竟是肥胖导致肿瘤风险升高，还是两者存在共同发病机制，目前尚未明确。但是，我们观察到，通过改善生活方式可降低上述疾病发生风险。因此，有关疾病发生机制的研究是未来发展方向之一。 此外，对于糖尿病预防，临床医生
7、不仅应该积极预防高血糖，而且应预防肿瘤、高血压、血脂紊乱及心血管疾病的发生，目前临床上仅通过药物治疗改善患者血糖代谢水平的预防措施可能并不完善，临床医生还需要关注导致上述疾病的共同致病因素，应该通过多种干预方式的改善来预防糖尿病发生。肥胖临床治疗论坛 发现、评估、管理和预防肥胖及其相关疾病的新方法加拿大学者沙曼（Sharma）等提供了一种新的病因学方法来评估社会文化、生物医学、心理等可能影响能量摄入、代谢和消耗的因素。他通过3例肥胖患者举例说明，肥胖的原因多种多样，如精神因素、药物（如胰岛素）因素及背部受伤均可减少患者活动量。然而，仅告诉肥胖患者少吃多运动可能无法长期有效减轻患者体重。临床医生
8、应找出每例患者体重增加的根源，并予以个体化治疗，不应只着眼于发现和描述行为（如摄食过多）。纪立农教授点评临床医生既往认为，肥胖是一种单纯性疾病，治疗措施在于鼓励患者少吃多运动。该讲者认为，肥胖可能是心理、行为等多因素所致。因此，肥胖治疗需要多学科合作，包括心理学、运动学、营养学家对肥胖原因进行综合评价，并寻求个体化治疗措施。与既往疗法相比，上述疗法疗效更佳。例如，当患者存在限制活动的疾病时，临床医生应试图解决该疾病，从而增加患者活动量，进而综合解决肥胖问题。低碳水化合物饮食治疗2型糖尿病或较药物更有效随机对照临床试验结果表明，低碳水化合物饮食可改善肥胖，但是这种饮食对于血糖控制的作用尚未明确。
9、美国杜克大学韦斯特曼（Westman）发现，低碳水化合物饮食可用于治疗2型糖尿病和（或）代谢综合征，或较药物治疗更有效。既往认为低碳水化合物饮食并不健康，但近期研究一致发现，该饮食方法较低脂、低卡路里饮食在治疗肥胖方面更有效。目前普遍认为，低碳水化合物饮食的作用机制是“抑制食欲”或“饥饿控制”。当患者未接受药物治疗时，低碳水化合物饮食可作为糖尿病的主要治疗措施。纪立农教授点评目前，饮食控制方法包括低脂、低碳水化合物和地中海饮食等。该报告讨论了低碳水化合物饮食的作用，短期研究显示，该饮食不仅减轻不伴糖尿病患者的体重，还能改善糖尿病患者血糖控制。甚至有研究显示，对于接受多种药物或胰岛素治疗的糖尿病
10、患者，严格接受低碳水化合物饮食后，其血糖水平明显降低，甚至减少或撤销了多种药物。背景能量对肥胖及其相关疾病的发生十分重要 美国梅奥医院莱文（Levine）教授报告，背景能量（NEAT，非运动活动产热）对于能量消耗和体重调节十分重要，并有助于理解肥胖的原因和治疗。Levine教授等建议，采取现实生活中可行的方式来增加NEAT，以减少肥胖发生或阻止肥胖进展，例如增加家中运动（如卧室跑步机和促进运动的健身视频游戏等）。他们提出了一种有助于增加NEAT的简单方法：STRIPE。S代表选择（Select）一种喜爱的NEAT活动并开始进行；T代表必须制定特定目标（Targeted）；R代表需要为达到制定的
11、目标给予奖励（Rewards）；I代表发现（Identify）障碍并将其去除；P代表计划（Program）NEAT活动时间；E代表评估（Evaluate）持续性和有效性。STRIPE方法安全，但疗效尚未明确。纪立农教授点评许多人认为，肥胖患者需要增加运动来减轻体重，例如抽出专门时间到健身房锻炼。Levine等研究显示，改善工作区环境（如工作姿势）可有效减轻体重，并增加能量消耗。在日常活动和学校中，患者利用现代科学技术可在娱乐过程中增加活动量和控制体重，这一方法有望成为肥胖治疗措施。1型糖尿病免疫治疗新进展杨涛 南京医科大学第一附属医院1A型糖尿病(T1D)是一种自身免疫性疾病，它是由于机体免疫
12、系统功能障碍导致胰岛细胞破坏而引起的糖代谢功能紊乱。其自身免疫进程可分为四个阶段，即遗传易感期、自身免疫攻击期、临床发病期和胰岛功能衰竭期。 自身免疫性疾病尚无确切的根治手段，对于T1D目前仅停留在胰岛功能的替代治疗，即胰岛素注射，但仍不可避免病程后期胰岛功能完全丧失而出现严重影响生活质量的“脆性糖尿病”。从自身免疫性糖尿病的自然病程来看，虽然细胞的自身免疫性破坏在高血糖症状出现前就已经启动，但胰岛功能的损伤也是逐渐进展的，这正是临床常见蜜月期的原因。因此，阻止/延缓自身免疫损伤和胰岛功能衰竭，甚至恢复胰岛功能(胰岛再生或胰岛移植)才是T1D的治愈之路。根据自身免疫发病机制的自然病程分期，T1
13、D的预防可分为一级、二级和三级预防。一级预防指在遗传易感期对具有T1D遗传易感基因的对象采取诱导特异性免疫耐受的方法，阻止胰岛特异性自身免疫的发生；二级预防指在自身免疫攻击期对已经启动自身免疫进程的对象采取免疫干预的方式阻止自身免疫破坏进展而导致临床糖尿病；三级预防指对于已经发生临床糖尿病的对象采取免疫干预的方式阻止或延缓自身免疫对胰岛的进一步损伤，保护残存胰岛功能。一级预防和二级预防统称为初级预防，三级预防主要针对胰岛功能的保护，也称为次级干预。 初级预防以胰岛特异性自身抗体的出现(一级预防)或临床T1D的发生(二级预防)作为终点事件，主要措施为避免环境因素触发自身免疫发生或诱导自身抗原的免
14、疫耐受，可分为抗原特异性和非抗原特异性免疫干预。初级预防的目标是阻止T1D高危人群胰岛自身免疫攻击的启动及临床疾病的发生，研究者应用如尼克酰胺、口服和鼻吸胰岛素等进行了一系列大规模的预防性临床试验，然而大多试验的结果却令人失望。这表明目前针对T1D高危人群发病的免疫预防尚存在有待解决的问题，如诱导细胞自身抗原的免疫耐受，面临自身抗原种类、抗原剂量和诱导时机的选择问题；另外目前发现的胰岛自身抗原有多种，只针对其中一种抗原诱导其免疫耐受不足以预防T1D的发生，且自身免疫的触发因素并不完全清楚。因此在对此有更多的了解之前，初级预防研究还有很多的路要走。 次级干预为三级预防，主要干预对象为T1D初发患
15、者，主要目的是减轻或延缓自身免疫病程的进展，减少对胰岛功能的进一步损伤，保护残存的胰岛功能。具体又可分为非特异性抗原免疫干预和特异性抗原免疫干预。相对于初级预防，次级干预的临床研究有一些令人鼓舞的结果，且干预对象为初诊或新发的T1D患者，对于临床医生来说更受到关注。最新研究显示抗CD20单克隆抗体对于初诊T1D能够有效延缓胰岛功能下降，还有一些干预研究仍在进行中。胰岛自身免疫攻击的目标抗原并非单一，T1D存在多种致病途径，因而联合免疫治疗(鸡尾酒疗法)将是该领域的一个新方向；另外由于自身免疫进程的变化，需要在不同的病程阶段采用不同的免疫学治疗办法；由于针对胰岛自身免疫反应的特异性，理想的免疫治疗方法应该是诱导胰岛抗原特异性的免疫耐受，但由于目前技术的限制，针对特异性致病性T细胞和调节性T细胞的治疗方法多数仍停留在动物试验阶段。因此，适当的剂量、联合的手段、恰当的时机，加上技术的突破是探索T1D早期预防和后期免疫干预的关键，早期预防的目的是避免临床糖尿病的发生，后期免疫干预的目的是阻止免疫进程、保护细胞功能，联合胰岛再生和胰岛移植治疗有望达到治愈T1D的目标。迄今对于自身免疫性疾病尚无特殊有效的病因治疗方法，T1D免疫治疗和干预的探索之路将有助于打开自身免疫疾病的治疗之门。关注
