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1、生物制药设备的清洁验证 生物制药设备的清洁验证是小编为各位生物制药的同学推荐的论文欢迎大家阅读哦 摘要：生物制药设备因其药品本身成分和生产过程的特殊性具有比一般药品设备更容易形成残留物更难清洁的特性版药品生产质量管理规范(GMP)明确要求了清洁方法应当经过验证证实其清洁的效果以有效防止污染和交叉污染本文旨在对最近各类现行法规对清洁验证的要求生物制药设备的清洁剂的选择和清洁方法的开发检测方法的确定清洁周期的确定及再验证做一系统性综述 关键词：清洁验证;生产设备;生物制品 生物制品具有成分复杂易变性使用的原辅料多为生物活性物质去除无效成分过程复杂最终制品要求无菌设备清洁难度较大的特点其整个生产过程
2、存在较高的风险为了保证制品的安全有效最终无菌必须做好清洁验证 生物制品生产工艺较为复杂一般包括：细胞复苏病毒培养病毒收获浓缩纯化(灭活)配制灌装冻干包装等步骤不同的工艺步骤需要使用不同的生产设备一般认为与产品(中间品)直接接触的设备为关键生产设备比如发酵罐配制罐灌装机等等 本文就各类法规对清洁验证要求进行总结并对生物制品生产设备清洁验证过程中的清洁方法的确定检测方法的确定清洁周期的确定及再验证进行探讨 1、各类法规对清洁验证的要求： 药品生产质量管理规范(年修订)已经于年3月1日施行要求制药企业保证生产设备洁净GMP第一百四十三条规定：“清洁方法应当经过验证证实其清洁效果以有效防止污染和交叉污
3、染 清洁验证应当综合考虑设备使用情况所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素”1根据美国联邦法规CFR211的规定：“制药企业需要在适当的时间间隔内对设备和器具按照官方或其他已制定的规范进行清洁、维护和消毒防止那些能改变药物产品的安全、特性、浓度、质量、纯度的故障或交叉污染从而保证药品的质量” 国家FDA检查药品生产设备时将以GMP为依据要求制药企业提供有效的、连续的清洁验证数据及报告能够证明一个特定的清洁程序能一贯地在某个预先确定的限度内清洁设备;取样和分析方法必须具有科学性和提供足够的科学基本原理来支持此验证 WHOGMP第
4、155条对清洁验证的原则是：清洁方法应该经过验证证实其清洁的效果以有效防止污染和交叉污染清洁验证应综合考虑设备的使用情况所使用的清洁剂和消毒剂取样方法和位置以及相应的取样回收率残留物的性质和限度残留物检验方法的灵敏度等因素2 2、生物制药设备的清洁剂的选择和方法的开发 2.1在实施清洁和清洁验证时选择合适的清洁剂和清洁方法是清洁验证中最关键的第一步首先要考虑的是选择何种清洁剂 对于清洁剂的选择一般情况应基于对最难清洁的物质进行分析该物质可能是药物的活性成分也可能是药品的辅料根据生产工艺的不同以及生产设备的不同最难清洁的物质是不一而同的 清洁剂的选择应依据设备及残留物的具体情况而定必须考虑清洁剂
5、的安全无危害性对设备无腐蚀性易于清洗并有足够灵敏的方法检测清洁剂的残留另外还应注意到水的影响水的性质纯度硬度对清洁剂的清洁效果产生影响3一般生物制药设备的清洁剂有纯化水1%2%的强碱溶液(去除蛋白质类残留)1%2%的碳酸钠溶液乙醇注射用水(最后一遍清洗时)等 2.2工艺设备的清洁方式通常可分为手工清洁方式和自动清洁方式或者两者的结合清洁方式的选择应综合考虑设备的材质结构设备的用途和清洁效果等各个方面手工清洗的主要特征是人持清洁工具对设备进行清洁通常需要将设备拆卸到一定程度并转移到指定区域比较繁琐人为影响因素较多但是某些清洁设备或区域只能进行人工清洗比如一些小容积的发酵罐需要拆卸后进行清洁自动清
6、洗(CIP)是指设备按照一定的程序自动完成清洁对设备要求较高但是自动清洗的重现性较好 2.3制定清洁方法的SOP一般应该包括：清洁的范围和对象责任人洁具清洁剂和消毒剂是否为在线清洗设备是否需要拆卸清洗过程的步骤指导清洁过程的监控和记录清洁后如何检查清洁的合格标准清洗后的设备如何存放存放的有效期 3清洁后的检测方法 3.1在选定清洁剂和清洁方法进行清洁后还应对清洗效果进行检测对清洗后设备的取样一般有最终淋洗水取样和擦拭取样两种 取样完毕后则需要对样品进行检测对于非关键设备尤其是专用设备一般只要求清洁后无可见残留物即可对于一些简单的生物制药设备其清洗方法为使用一定浓度的氢氧化钠处理对应的检测方法是
7、通过对最终淋洗水的PH的测定来判定其是否已经达到清洗的合格标准对于一些关键设备尤其是在线清洁的设备则采取总有机碳(TOC)检测方法通过检测水中有机碳的含量来推测水中杂质的含量这种方法被广泛应用于清洗效果检测中而且TOC检测方法具有省时省力节能减排的优势4. 3.2清洁验证的分析对象是残留物清洁验证中所用的分析方法也需要进行方法学验证若采用的是国家药典标准该方法的验证可以省略但是需要对检验方法和检验仪器的系统适应性进行验证清洁验证中的残留物的检测一般为定量或限量检测方法依据药典标准其分析方法学验证的内容应包括：方法的专属性、准确度、精密度(重复性、中间精密度)线性和范围、检测度和定量限等等5 4
8、清洁有效期的确定及再验证 4.1清洁的有效期的确定 清洁有效期的验证一般按以下方法进行：清洁结束后按照清洁规程对设备进行干燥储存储存期间每隔一段时间在不同的最难清洁部位连续取样检查微生物残留限度当微生物测定结果接近微生物残留标准时此时设备保持清洁的时间即为清洁的有效期之后的生产过程中清洁后的设备不应超过此有效期 4.2再验证 如果清洁剂浓度或品种改变或清洁程序有重大修改增加生产相对更难清洁的产品或者生产的产品改变设备有重大变更已经到了设备清洁规程规定的再验证周期等情况都应进行再验证以保证清洁有效和生物制品的质量安全 参考文献： 1药品生产质量管理规范版S 2WHO清洁验证指南TRS937版S 3周庆凯.孙巍.曹凤兰.杭太俊.关于药品GMP生产设备的清洁验证的探讨J.海峡药学23(12)258259. 4王燕.梁毅.在线总有机碳分析应用于清洁验证的可行性研究J.机电信息23：2429. 5陈雯秋.清洁验证中的分析方法验证J.中国药业14(4)：1719. 相关阅读：我国生物制药产业现状 生物制药技术的探析 生物制药产业发展态势 生物制药技术在制药工艺中的应用
