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1、1,肿瘤的分子生物学,2,现代科学认为，疾病的发生直接或间接与基因有关,人类疾病都是：“基因病”,经典单基因病,多基因病,获得性基因病,经典单基因病：主要病因是某个基因位点上产生了缺陷等位基因，如：地中海贫血、白化病多基因病：涉及多个基因及调控这些基因表达的环境因子之间的相互作用，如：高血压、糖尿病获得性基因病：主要是由病源微生物感染引起的传染病，如肝炎、艾滋病,3,肿瘤：一群生长失去正常调控的细胞形成的新赘生物（neoplasm）。肿瘤的发生多因素、多基因、多阶段、多途径,4,What is the difference between the benign and malignant tu
2、mor?,Benign tumor（良性肿瘤）: cells stayed together in one massBenigh tumor usually are not life threatening, and their surgical removal generally results in a complete cureMalignant tumor ，cancer（恶性肿瘤，癌): cells can invade and disrupt surrounding tissues, can also break off from the tumor and move to oth
3、er part of the bodyThe spreading of malignant tumor cells throughout the body is called metastasis（转移）,5,癌发生涉及多个基因的变化。 细胞水平癌是体细胞遗传病 基因水平癌是多基因病癌的发生与常见的复杂性疾病一样，也是由遗传因素（基因变化）和环境相互作用的结果 癌是多因素病癌的遗传事件不是单一而是多途径如DNA甲基化。 癌是多途径机制癌的发生经历基因多次突变的累积，其发展是一个多阶段的过程。 癌是多阶段 早发现、早治疗、早预防,6,一 环境因素与肿瘤发生,化学致癌物辐射病毒,7,化学致癌物 是
4、80-90%人类肿瘤形成的病因。,8,辐射 辐射能量，如紫外线或电离辐射，在体外使细胞转化，在体内诱发肿瘤。辐射起致突变作用，通过造成DNA损伤而引起细胞的恶性转化。,9,紫外线有三种波长：UVA（320-400nm），UVB（280-320nm）和UVC（200-280nm）。UVB易被DNA碱基吸收，引起DNA碱基的改变，因此，被认为与皮肤癌的发生有关。,10,电离辐射包括电磁辐射（X-线和线）和特殊辐射（-粒子、-粒子、原子和中子）。自然环境的一部分，具有致癌性。电离辐射是广泛的致癌物，可以诱导几乎任何年龄、任何物种的任何组织癌变。 与紫外辐射不同，单独置于电磁辐射足以形成肿瘤。,11,
5、病毒 现已发现大量与人类肿瘤相关的DNA和RNA病毒。这些病毒是通过整合到宿主细胞DNA而发挥作用的。,12,常见的DNA病毒：特异性嗜淋巴细胞性疱疹病毒（EBV）、乳头瘤病毒（HPV）和乙肝病毒。常见的RNA病毒：人类T细胞白血病病毒和 人类免疫缺陷病毒。EBV主要与Burkitt淋巴瘤和鼻咽癌的发生相关。98%非洲人Burkitt淋巴瘤有EBV感染史。100%的鼻咽癌有EBV DNA。免疫缺陷病毒可以引起艾滋病和肿瘤在内的多种疾病。,13,14,二 遗传性肿瘤,少数来源于神经或胚胎组织的肿瘤常为遗传性肿瘤。这些肿瘤按常染色体显性遗传方式遗传，常为双侧性或多发性，发病早于散发型病例。遗传性肿
6、瘤虽然少见，但在肿瘤病因学研究上有重要意义。,15,视网膜母细胞瘤（Retinoblastoma，RB) 儿童期（多在4岁以前）发病的一种眼内的恶性肿瘤 发生率约1/210001/10000 临床表现：早期为眼底灰白色肿块，多无自觉症状，以后肿瘤长入玻璃体，使瞳孔呈黄色光反射时，才容易被发现，称为“猫眼”。,遗传型多为双侧发病，发病早，有家族史。 非遗传型多为单侧发病，发病晚，无家族史。,16,癌基因和抑癌基因,肿瘤发生的分子基础,17,癌基因（oncogene)的发现,Rous于1911年首先发现鸡肉瘤病毒（后称劳斯肉瘤病毒RSV），研究证明它是一种反转录病毒，在接种给鸡后诱发肉瘤,1966
7、年，85岁的劳斯获得诺贝尔奖。,18,反转录病毒,19,反转录病毒基因组结构,产生p60src蛋白质，磷酸化蛋白。靶蛋白磷酸化（P295）,20,反转录病毒的复制,21,原癌基因的发现,1976年Bishop证明正常细胞中存在病毒癌基因（v-oncogene)的同源序列原癌基因(proto-oncogeng)。,22,原癌基因(proto-oncogene) 是细胞正常生长、分化所必需的，是生长发育过程中所不可缺少的。 在发育过程中的一定时间、一定组织中定量的表达，产生生命活动中所必需的蛋白质，促进某些生命过程的进行，使生长发育得以实现。在机体生长发育过程完成后多处于关闭状态，即不表达或低表达
8、。 一旦在错误的时间，不恰当地点，不适量表达即可能导致细胞无限制的增长而趋于恶性转化。,23,原癌基因（proto-oncogene） 正常细胞内存在的、 参与细胞生长分化并具有使细胞癌变潜能的基因癌基因（oncogene） 使细胞发生癌变、引起细胞无限增殖和恶性转化的基因。 在肿瘤细胞中原癌基因往往被激活，处于活跃表达的状态,24,原癌基因的功能和分类,依其编码产物（分布于细胞的不同部位）功能分类： 1 生长因子： sis 、PDGF 2 生长因子受体： erbB1，EGFR 3 信号传递因子：src、Ras 4 核转录因子：Raf（细胞质） myc， fos， jun等。 5 细胞周期素、
9、CDK网络成分和激酶抑制子,25,原癌基因在细胞内的分布,26,原癌基因的激活机制,细胞中原癌基因可以通过一些机制被激活,导致基因表达或过表达,从而使细胞癌变, 一般分为4类:基因扩增启动子插入激活点突变染色体易位或重排,27,人类肿瘤的代表性癌基因及其分类原癌基因 癌基因 活化机制 亚细胞定位 人类的肿瘤生长因子：PDGF-链 sis 过度表达 细胞外 星形细胞，骨肉瘤，乳腺癌等FGF hst-1 过度表达 细胞外 胃癌，胶质母细胞癌生长因子受体：EGFR家族 erb-B1 过度表达 透膜 肺鳞癌，脑膜瘤，卵巢癌等 erb-B2 扩增 透膜 乳腺癌，卵巢癌，肺癌，胃癌等 erbB-3 过度表
10、达 透膜 乳腺癌csf-1受体 fms 点 突 变 透膜 白血病参与信息转导蛋白质：结合GTP H-ras 点 突 变 胞膜内 甲状腺癌，膀胱癌等 K-ras 点 突 变 胞膜内 结肠癌、肺癌、胰腺癌等 N-ras 点 突 变 胞膜内 白血病，甲状腺癌细胞核调节性蛋白质：转录活化物 c-myc 易位 核内 Burkitt淋巴瘤 N-nyc 扩增 核内 神经母细胞瘤，肺小细胞癌 L-myc 扩增 核内 肺小细胞癌,28,Evidence of Tumor Suppressor Genes,Henry Harriss experiment (1960): fuse normal cell with
11、 cancer cell and observe the resulting hybrid cells.Expectation: all hybrid cells be cancerousResult: some hybrid cells did not form tumorHypothesis: normal cells contain gene products that has the ability to suppress the uncontrolled cell proliferation of cancer cells,Another evidence: in certain c
12、ancers the specific chromosome regions were deleted from both homologues,29,肿瘤抑制基因/抑癌基因（Tumor Suppressor Gene ，TSG）,正常细胞中存在的一类调节细胞生长增殖分化的基因，具有抑制肿瘤细胞增殖作用。与原癌基因区别： 原癌基因是显性基因，一个等位基因突变即可显示致癌效应； 肿瘤抑制基因的突变，则是隐性的。一个肿瘤抑制等位基因发生突变，不会发生致癌效应。即只有当其一对基因拷贝失活、丧失功能后，形成隐性状态才失去抑制肿瘤发生的作用，故亦称隐性癌基因。,30,抑癌基因与原癌基因在生物学上有以下几
13、点差异：在功能上，抑癌基因起负调控作用，而原癌基因起正调控作用；在遗传方式上，原癌基因是显性的，而抑癌基因在细胞水平上是隐性的，在突变发生的细胞类型上，抑癌基因突变可以发生在体细胞中，也可能发生在生殖细胞中并通过生殖细胞得到遗传。原癌基因突变只发生在体细胞中。,31,32,RB基因第一个被克隆的TSG,33,癌的发生与细胞周期的调控,Rb1及其产物与细胞周期的调控P53及其产物与细胞周期的调控,34,TSG与细胞周期：,G1,S,G2,M,RB,E2F,Cyclin/cdk,E2F,磷酸化,P16、P21、P27等,b及其产物在细胞周期的G1期发挥调控,40%的癌症发生Rb的突变或缺失，RB蛋白质是细胞周期G1/S期的因子，起DNA复制阻断的作用，它能与失活的转录因子E2F结合，防止DNA复制。Rb的突变使其蛋白质失活，E2F被释放，诱导DNA不断复制，使细胞无休止地分裂。,
