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1、 六、肿瘤的化学治疗耶鲁大学:氮芥淋巴瘤:化疗的开始。1. 可治愈的肿瘤(5%):l 绒毛膜上皮癌l 儿童急性淋巴细胞白血病、l 何杰金氏病、非何杰金氏病、l 睾丸生殖细胞癌、l 儿童肾母细胞瘤,l 神经母细胞瘤2. 对于乳腺癌、骨肉瘤、软组织肉瘤和大肠癌术后的辅助化疗可提高治愈率。3. 化疗效果不好的:实体瘤,如非小细胞肺癌、胃肠道癌、肝癌、胰腺癌、头颈部癌等。305 肿瘤化疗在临床应用中有哪几种方式?根治性化疗 l 对化疗敏感,可治愈或完全控制的肿瘤,用根治性化疗:绒、儿急淋、HD、NHL、睾、儿肾母,神母,l 疗效与剂量强度密切相关。集落刺激引子、自身骨髓移植、外周造血干细胞移植(ABM
2、T及PBSCT)的应用,达到:高剂量、超常规剂量化疗,提高治愈率成为可能辅助化疗:指采用有效的局部治疗后,通过化疗消灭可能的微小转移灶,防止复发转移新辅助化疗:1982年Frei提出新辅助化疗的概念,在肿瘤诊断明确后给予化疗,即术前化疗,又称新辅助化疗(neoadjuvant chemotheraphy)。一般是在手术前给予24周期化疗,以后再手术或放疗。新辅助化疗有以下优点:消灭微小转移灶;有可能防止耐药细胞株的形成;能使肿瘤缩小,便于手术;化疗后临床和病理上的反应情况可判断预后,并为进一步选择合适的治疗方法提供依据;降低肿瘤细胞的活力,减少远处播散的机会。姑息性化疗 l 对于晚期或播散性癌
3、症患者,通常缺乏其它有效的治疗方法,一开始就采用全身化疗,但姑息作用是有限,近期的目标是取得缓解。补救化疗(salvage chemotherapy):一线化疗方案失败。需换用其它的二线、三线化疗方案局部化疗 l 胸腔内、心包腔内及腹腔内化疗治疗癌性渗液;l 腰椎穿刺鞘内给药:脑膜白血病;l 动脉插管化疗:肝癌、头颈癌l 肿瘤内注射:307 细胞增殖周期,哪些因素影响肿瘤对化疗的敏感性?l 细胞增殖周期:肿瘤细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束这一间隔周期。l 细胞增殖周期分为四个时相:l G1期为DNA合成前期:刚分裂出来的子细胞继续增大,合成RNA、蛋白质,为S期DNA的合成作准备。l S期
4、为DNA合成期:DNA不断增加,增加 1倍。l G2期DNA合成后期:以S期合成的DNA为模板,转录合成RNA,再翻译合成蛋白质。l M期:为有丝分裂期,分裂为2个含有全部遗传信息的子细胞。l 在一个肿瘤群体内可有不同增殖期的肿瘤细胞。l 肿瘤化疗的敏感性与增殖比率、细胞周期时间和、倍增时间有关。l 增殖比率(growth fraction):处在细胞增殖周期的细胞占整个肿瘤总体细胞数的百分比l 细胞周期时间(cell cycle time):指肿瘤细胞分裂结束到下一次分裂结束的时间。l 倍增时间(doubling time):肿瘤细胞或体积增长1倍所需的时间。l 睾丸:21d、恶性淋巴瘤:2
5、5,骨肉瘤:34,HD:38,小细胞肺癌:81,肺磷癌:87,结肠腺癌:96,乳腺癌:134,肺腺癌:134。l 增殖比率高、细胞周期和倍增时间短的:对化疗敏感,甚至治愈。l 增殖比率小,细胞周期和倍增时间长的:对化疗不太敏感。l 即使化疗较敏感的肿瘤。敏感的增殖细胞杀灭后,原来的非增殖细胞可重新进行增殖、复发308,根据机制,抗癌药有哪几种类型?l 抑制DNA合成 :抗代谢类:l 直接破坏DNA结构或与DNA结合:烷化剂、抗生素: l 抑制蛋白质的合成 :门冬酰胺酶能造成外源性门冬酰胺缺乏,从而抑制了蛋白质的合成。l 抑制有丝分裂:。 309 什么叫时相特异性药物?什么叫时相非特异性药物?l
6、 S期:MTX、6-MP、Ara-C等。M期:使有丝分裂停滞于分裂中期:VCR、VLB、秋水仙碱等,S期特异性药物与M期特异性药物均系作用于某一特定时相,通称为时相特异性药物。CCSAl 烷化剂,抗癌抗生素、亚硝脲类直接破坏或损伤DNA,不论细胞处于那一时相,包括G0期细胞均有杀伤作用,称为时相非特异性药物(CCNSA)310 何谓药物的受体与载体?l 受体:存在于细胞膜上或胞浆内,特异与药物结合,引发一系列生理效应的大分子蛋白质。l 载体:部分药物是借助与膜上特异性的蛋白质结合,形成可逆性的复合物而通过生物膜的,在膜的另一侧分开,实现药物跨膜转运。该种膜上特异性的蛋白质称为药物的载体。311
7、 什么是耐药性?l 耐药性又称抗药性,一般是指病原体与药物多次接触后,对药物的敏感性下降甚至消失,致使药物对该病原体的疗效降低或无效312 什么是多药耐药性(MDR)?l 肿瘤细胞对一种化疗药物产生耐药性后,对其它作用机制和结构不同的抗肿瘤药物产生交叉耐药性。多数针对天然药物:阿霉素、紫杉醇。l 多药耐药基因 MDR-l又称 P170糖蛋白,为一种膜转蛋白,通过ATP供能,把抗癌药从细胞内排出。钙通道拮抗剂异博定可与抗癌药竞争结合部位,逆转抗药性,但所需剂量太大,毒性限制其临床使用。大小肠、肝脾肾等解毒器官P170糖蛋白含量较高,对化疗不敏感。1. 摄取、转运机制改变:摄取减少、外排增加。2.
8、 活化酶的量或活性降低;分解酶含量或活性增加;3. 药物作用靶向酶变异、或与药物亲和力改变:topoII多柔比星抗药4. DNA修复机制改变:5. MDR1、多抗药相关蛋白(MRP)基因表达多抗药性。6. 受体封闭或减少7. 肿瘤产生过量谷胱甘肽或谷胱甘肽转移酶。8. 代谢替代途径的建立315 什么是化疗的剂量强度?l 剂量强度(dose intensity)是指不论给药途径,用药方案如何:单位时间所给药物的剂量,以(每周mgm2)表示。l 相对剂量强度:实际剂量强度与标准剂量强度之比l 尽可能使用可耐受的:最大剂量强度,以获最好疗效。l 骨髓毒性:限制了所谓根治性化疗剂量强度的提高。GCSF
9、、自身骨髓移植(ABMT)、外周血于细胞移植(PBSCT)的临床应用使高剂量化疗成为可能。317 肿瘤化疗的适应证、禁忌证及其注意事项是什么?化疗的注意事项:1. 明确病理或细胞学诊断;2. 明确治疗目的:3. 如有肿瘤观察指标,疗程结束时要评价近期疗效。4. 了解化疗药物的毒性,采取相应的预防措施。5. 每周要查1一2次血象,如出现白细胞、血小板降低,要采取相应措施;6. 要掌握停药的指征:用药量已超过显效的时间仍无效不得长期盲目的化疗。出现严重的毒副作用需停药,化疗中现出血、穿孔等并发症亦应停药。 318 化疗药物有哪些近期毒性和远期毒性?化疗药物的近期毒性:指用药后立即或数天、数周出现的
10、毒性a) 消化道反应:PDD、HN2、CTX、ADM、BCNU;b) 局部刺激:静脉炎、静脉栓塞,局部组织坏死。如ADM、HN2、MMCc) 骨髓抑制,CTX、HN2对骨髓抑制出现较快,恢复亦较快,但有些药物如ADM、MMC、BCNU。CCNU、PCB等出现较晚、抑制深、恢复亦比较慢d) 皮肤粘膜的毒性:BLM、MTX、5-FU、ADM、ACD等抗癌药e) 脏器的损害,BLM肺,ADM心脏,PDD、MTX肾,CTX、IFO出血性膀胱炎。VLB神经毒性,大多数的抗癌药肝脏损伤;f) 过敏 Taxol、BLM、MTX,发热 BLM。 化疗药物的远期毒性指用药后数月至数年出现的毒性 免疫功能抑制,烷
11、化剂、甲基苄肼; 致畸作用:烷化剂、抗代谢类药; 致癌作用:化疗后若干年产生第二个肿瘤,多见于烷化剂和甲基苄肼昂丹司琼:舒复宁。托烷司琼:呕必停。格拉斯琼:康泉,半衰期3、8、9小时。8、5、3毫克 319 如何减轻化疗的毒副作用? 改变给药途径: 无菌病房的使用 成分输血、造血因子的使用、骨髓移植、外周造血于细胞移植。 适当的解毒剂:CFMTX。PDD硫代硫酸钠,IFO、CTXMesna(美斯纳)。321联合化疗的的原则。 单药必须有效 作用机制不同 毒性不相加 注意给药的顺序和疗程间隔, 不同病人区别对待323 如何进行肿瘤病人的三阶梯止痛疗法?l 三阶梯止痛疗法:是指对癌症的性质和原因作
12、出明确的估价后,根据疼痛的程度和原因适当地选择相应的镇痛剂。l 按阶梯、按时、尽可能口服、个体化用药和注意处理其他问题l 轻度解热镇痛药,中度弱阿片,重度强阿片。324 肿瘤有哪些内分泌治疗?l 前列腺癌与:摘除睾丸和给予雌激素l 乳腺癌:对抗雌激素l 子宫内膜癌、卵巢癌:是垂体促性腺激素本身作用或刺激类固醇激素的合成间接作用。 雌激素:对抗前列腺癌:乙烯雌酚(DES)、溴醋乙烷雌酚(HL-286) 抗雌激素:绝经后的乳腺癌:他莫昔酚(TAM)、托瑞米酚(TOR)、屈洛昔酚(DRL) 孕激素:甲孕酮(MPA)、甲地孕酮(MA) 芳香化酶抑制剂:氨基导眠能(AG)、美富坦、来曲唑、瑞宁得 LHR
13、H拮抗剂:垂体促性腺激素拮抗剂。用于绝经前乳腺癌患者:戈舍瑞林、亮丙瑞林。 雄激素:丙酸睾丸酮。 抗雄激素制剂:醋酸氯羟甲烯孕酮。327 何谓拓扑异构酶I和II?l 调节DNA空间结构的拓扑酶有拓扑异构酶I和II两种。l DNA拓扑异构酶 I:使DNA的一条链发生断裂的同时,可牵引另一条链通过切口,然后使断裂的DNA链重新连接起来。无需ATP参与。l 拓扑异构酶11:可使DNA的两条链同时发生断裂和再连接。这种DNA断裂反应是可逆的。需要ATP参与。l 引起DNA单链断裂、双链断裂的DNA嵌入剂、非嵌入剂都是DNA拓拓扑酶抑制剂。l 抑制DNA的再连接,一是直接抑制DNA断裂,:l DNA嵌入
14、剂:柔红霉素、阿霉素l 非嵌人剂:喜树碱、VP16l 喜树碱是唯一作用于拓扑异构酶I的药物,抗微管类药物分为三类: 在微管蛋白上有一个结合位点的药物:秋水仙碱、抑制微管聚合,止于分裂中期; 在微管蛋白上有二个结合位点的药物:长春碱类。 促进微管聚合,抑制微管解聚:紫杉类 329 四种长春碱类有何异同?毒副作用 四种药物的区别主要表现在造血和神经系统毒性的差异。骨髓抑制程度NVB最重,VCR最轻。对神经毒性:VCR的剂量限制毒性神经毒性331 草酸铂大肠癌、卵巢癌有较好疗效l 神经毒性:剂量限制性毒性。l 肾脏毒性:草酸铂在推荐剂量无肾毒性,使用时无需水化。332 生物反应调节剂: 生物反应调节
15、剂(biological response modifier,BRM)。BRMS的主要着眼点在于调动宿主自身的抗癌能力,通过增强机体固有的抗癌机制来抑制,杀灭癌细胞,达到治疗肿瘤目的:增强或恢复宿主的(特异和或非特异性)抗肿瘤免疫的效应机制提高肿瘤细胞对机体抗肿瘤免疫的敏感性。抑制恶性转化,促进肿瘤细胞分化成熟。抑制肿瘤微血管增生。BRMS分类,按照肿瘤免疫生物学原理RRMS分为: 瘤苗类, 单克隆抗导向治疗 抗肿瘤免疫效应细胞及其细胞因子:。 其它:如免疫调节剂,左旋咪唑;分化调节剂:维甲酸等。334 干扰素应用的适应证和用法如何? 于扰素(interferon,IFN)是介导天然免疫的细胞因子。I型干扰素包括a干扰素(单核吞噬细胞)和b于扰素(病毒感染的成纤维细胞产生)。有相同受体。II型干扰素又称g干扰素,由T淋巴细胞和NK细胞产生。g干扰素有独特受体,具有I型干扰素所没有的免疫调节作用,其抗病毒及抗细胞增殖