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1、1 药物临床试验数据核查阶段性报告 （2015 年 7 月-2017 年 6 月） 为落实国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见 （国发201544 号）要求，国家食品药品监督管理总局（以下 简称总局）于 2015 年 7 月发布了关于开展药物临床试验数据 自查核查工作的公告 （2015 年第 117 号） 。两年来，在总局的坚 强领导下，国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心 （以下简称核查中心）认真履行检查职责，不断提升检查工作的 规范性和统一性，共派出 185 个检查组对 313 个药品注册申请进 行现场核查，圆满完成了总局确定的阶段性目标。 一、公告发布情况 自 2015
2、年 7 月 22 日起， 总局发布了 27 个公告， 指导并通报 临床试验数据核查工作的开展情况（见表 1） 。 表 1. 药物临床试验数据自查核查相关公告 发布日期 公告名称 2015 年 7 月 22 日 总局关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告（2015 年 第 117 号） 2015 年 8 月 19 日 总局关于进一步做好药物临床试验数据自查核查工作有关事宜 的公告（2015 年第 166 号） 2015 年 8 月 28 日 总局关于药物临床试验数据自查情况的公告（2015 年第 169 号） 2015 年 9 月 9 日 总局关于药物临床试验机构和合同研究组织开展临床试验情
3、况 的公告(2015 年第 172 号) 2 2015 年 9 月 24 日 国家食品药品监督管理总局 国家卫生和计划生育委员会 中国 人民解放军总后勤部卫生部关于开展药物临床试验机构自查的 公告（2015 年第 197 号） 2015 年 10 月 15 日 总局关于药物临床试验数据自查核查撤回注册申请情况的公告 （2015 年第 201 号） 2015 年 11 月 6 日 总局关于广东百科制药有限公司等八个企业撤回注册申请的公 告（2015 年第 222 号） 2015 年 11 月 10 日 总局关于发布药物临床试验数据现场核查要点的公告（2015 年 第 228 号） 2015 年
4、11 月 11 日 总局关于 8 家企业 11 个药品注册申请不予批准的公告（2015 年 第 229 号） 2015 年 11 月 26 日 总局关于 90 家企业撤回 164 个药品注册申请的公告（2015 年第 255 号） 2015 年 12 月 3 日 总局关于 62 家企业撤回 87 个药品注册申请的公告（2015 年第 259 号） 2015 年 12 月 7 日 总局关于 14 家企业 13 个药品注册申请不予批准的公告（2015 年第 260 号） 2015 年 12 月 14 日 总局关于 82 家企业撤回 131 个药品注册申请的公告(2015 年第 264 号) 201
5、5 年 12 月 31 日 总局关于 154 家企业撤回 224 个药品注册申请的公告(2015 年第 287 号) 2016 年 1 月 20 日 总局关于 128 家企业撤回 199 个药品注册申请的公告（2016 年 第 21 号） 2016 年 2 月 29 日 总局关于 11 家企业撤回 21 个药品注册申请的公告（2016 年第 45 号） 2016 年 4 月 1 日 总局关于药物临床试验数据自查核查注册申请情况的公告 （2016 年第 81 号） 2016 年 4 月 28 日 总局关于 7 家企业 6 个药品注册申请不予批准的公告（2016 年 第 92 号） 2016 年
6、5 月 27 日 总局关于15家企业撤回22个药品注册申请的公告(2016年第109 号） 2016 年 6 月 2 日 总局关于药物临床试验数据自查核查撤回品种重新申报有关事 宜的公告（2016 年第 113 号） 2016 年 8 月 30 日 总局关于药物临床试验数据自查核查注册申请情况的公告 （2016 年第 142 号） 2016 年 11 月 1 日 总局关于药物临床试验数据自查核查注册申请情况的公告 （2016 年第 171 号） 2016 年 12 月 30 日 总局关于药物临床试验数据自查核查注册申请情况的公告 （2016 年第 202 号） 3 2017 年 4 月 10
7、日 总局关于药物临床试验数据自查核查注册申请情况的公告 （2017 年第 42 号） 2017 年 5 月 16 日 总局关于药物临床试验数据自查核查注册申请情况的公告 （2017 年第 59 号） 2017 年 5 月 22 日 总局关于药物临床试验数据核查有关问题处理意见的公告 （2017 年第 63 号） 2017 年 6 月 29 日 总局关于 106 家企业撤回 135 个药品注册申请的公告（2017 年 第 80 号） 二、品种填报及撤回情况 截止到 2017 年 6 月底，总局共发布 7 期公告，决定对 2033 个已申报生产或进口的待审药品注册申请开展药物临床试验数 据核查。其
8、中，申请人主动撤回的注册申请 1316 个，占 64.7%； 申请减免临床试验等不需要核查的注册申请258个， 占12.7% （见 表 2） 。 表 2. 药物临床试验数据自查核查品种情况 （个） 公告 总局公告注 册申请数 撤回药品注 册申请数 不需核查品种 数（免临床） 已核查 品种数 待查品 种数 2015 年 117 号公告 1622 1210 208 202 2 2016 年 81 号公告 181 63 36 36 46 2016 年 142 号公告 82 30 1 37 14 2016 年 171 号公告 55 9 12 30 4 2016 年 202 号公告 14 3 1 4 6
9、 2017 年 42 号公告 35 1 / 4 30 2017 年 59 号公告 44 / / / 44 合计 2033 1316 258 313 146 4 三、核查工作进度 截止到 2017 年 6 月底， 核查中心共派出检查组 185 个， 组织 检查员 1635 人次，对 313 个（见表 3）已提交自查资料的药品注 册申请进行了临床试验数据现场核查， 其中新药注册申请 94 个， 仿制药注册申请 37 个，进口药注册申请 182 个。核查药物临床 试验机构 763 家次，生物样本分析单位 121 家次，分布于全国 28 个省、自治区和直辖市。 表 3. 药物临床试验数据核查工作进度
10、2015 2016 2017 合计 2015 年 117 号公告 42 110 50 202 2016 年 81 号公告 / 27 9 36 2016 年 142 号公告 / 18 19 37 2016 年 171 号公告 / / 30 30 2016 年 202 号公告 / / 4 4 2017 年 42 号公告 / / 4 4 2017 年 59 号公告 / / / / 合计 42 155 116 313 四、核查结果处理情况 在已核查的 313 个药品注册申请中，有 38 个注册申请的临 床试验数据涉嫌数据造假，其中新药注册申请 16 个，仿制药注 年 度 品 种 数 （ 个 ） 公 告
11、 5 册申请 17 个，进口药注册申请 5 个。总局已发布公告，对其中 30 个注册申请作出不予批准的决定， 并对其中涉嫌数据造假的 11 个临床试验机构及合同研究组织(CRO)予以立案调查。其余 8 个 注册申请的核查资料正在按程序处理。 五、核查工作程序 药物临床试验数据核查工作在核查中心质量管理体系下进 行，在检查员培训、检查员利益冲突管理、现场检查准备、现场 检查实施、检查结果报告、检查资料存档等环节都制定有工作程 序，并对现场核查过程进行质量监控。 （一）制定现场核查计划 药审中心根据审评进度和评价需要，向核查中心提供需要核 查的品种情况。核查中心按审评顺序、自查报告填报情况以及举
12、报信息等情况拟定现场核查计划。 （二）核查计划公示 从 2016 年 3 月至 2017 年 6 月底，共发布药物临床试验数据 现场核查计划公示 12 期 351 个品种，公示期为 10 个工作日，在 公示后 10 个工作日内未提出撤回申请的视为接受现场核查。 （三）开展现场核查 检查组根据药物临床试验数据现场核查要点 （2015 年第 228 号公告）进行核查，确保各组间尺度一致。根据注册申请类 6 型， II/III 期临床试验平均检查试验场点 4 个， 平均检查时间 7 天； 生物等效性试验检查临床部分与生物样本分析部分，平均检查天 数 4 天。 （四）集中会审 核查中心建立了由临床医学
13、、药学、生物分析、医学检验、 医学统计、医学伦理等各专业专家组成的委员会，采用盲审的方 式对核查结果进行集中会审，确保会审结果客观公正。 （五）反馈沟通核查情况 集中会审后，核查中心向药品注册申请人和主要研究者反馈 和沟通核查情况。如有异议可进一步提交资料，申请二次会审。 截至 2017 年 6 月底，共组织召开沟通会 14 次，参会人员超 过 920 人次，答疑近 500 条。 （六）核查意见转药审中心 综合核查意见与沟通情况，核查中心形成明确的核查意见， 随相关材料转药审中心进行综合审评。现场核查开始到核查意见 转药审中心的平均时间为 24 个工作日。 六、发现主要问题 （一）现场核查发现
14、缺陷的总体情况 经对 313 个药品注册申请的现场核查报告进行分析，共发现 5111 条缺陷项。其中临床部分 4583 条，平均每个临床试验机构 7 发现问题 6 条；生物分析部分 528 条，平均每个生物样本分析单 位发现问题 4.4 条。依据药物临床试验数据现场核查要点对 缺陷进行分类，发现缺陷条款数量最多的部分依次为：临床试验 过程记录及临床检查、化验等数据溯源方面（占 28.1%） 、方案违 背方面 （占 12.0%） 、 试验用药品管理过程与记录方面 （占 11.6%） 和安全性记录、报告方面（占 10.1%） ，共发现缺陷 3161 项，占 61.8%（见图 1） 。 图 1. 核
15、查缺陷分布情况 （二）高频次缺陷条款分布情况 对临床部分现场核查发现的 4583 项缺陷汇总分析，频次最 高的缺陷条款见图 2。 临床试验过程记录及临 床检查、化验等数据溯 源方面 28.1% 方案违背方面 12.0% 试验用药品管理过程与 记录方面 11.6% 安全性记录、报告方面 10.1% 临床其他方面 8.47% 生物样本采集、保存、 运送与交接方面 5.71% 受试者筛选、入组方面 5.36% 生物样本检测试验过 程、记录方面 3.85% 知情同意书签署方面 2.72% 分析测试图谱溯源方面 2.23% 伦理审查方面 2.13% 检测其他方面 2.07% 原始数据、统计分析和 总结报
16、告与锁定数据库 一致性方面 2.02% 临床试验条件与合规性 方面 1.41% 生物样本管理方面 1.27% 实验室检测设备与条件 方面 0.90% 8 图 2. 高频次缺陷条款分布情况（临床部分） 对分析测试部分现场核查发现的 528 项缺陷汇总分析，频次 最高的缺陷条款见图 3。 图 3. 高频次缺陷条款分布情况（分析测试部分） （三）发现主要问题 9.1 8.2 6.90 6.15 5.48 5.19 4.67 4.15 3.23 3.14 2.88 2.62 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 2.3.82.3.12.4.12.3.22.5.22.3.32.6.12.1.22.3.62.4.32.5.32.5.4 百分比百分比% 核查要点核查要点 13.6 6.6 3.98 3.79 2.652.65 2.27 2.08 0 2 4 6 8 10 12 14 16 5.2.15.4.35.3.15.1.15.1.25.4.15.3.25.2.2 百分比百分比% 核查要点核查要点 9 1. 临床试验过程记录及临床检查、化验等数据溯源方面 受试者体
