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1、特发性膜性肾病的诊治进展为了响应xiaospring版主的号召，刚好最近做了一些膜性肾病方面的功课，主要是参考了王海燕的肾脏病学和黎磊石院士主编的中国肾脏病学，以及近30年的参考文献，在这里和大家讨论一下，主要是关于特发性模型肾病方面的内容。对我个人而言，并没有太多关于IMN的临床经验，因此希望在讨论中和给位站友擦出火花，书本上说的和实际做的肯定还是有区别的_，尤其目前的证据基本上是国外的。一、概述膜性肾病(membranous nephropathy，MN）是导致成人肾病综合征最常见的原因之一。据国外文献报道，白种人中膜性肾病约占原发性肾病综合征的30%40%，但近年来有下降趋势。儿童膜性肾
2、病相对少见，乙肝病毒感染是导致儿童膜性肾病的最常见病因（68%）。膜性肾病的发病高峰年龄为4050岁，男女比例约为2：1。据国内北京及南京的资料显示，国内膜性肾病发病率较低，约占原发性肾小球疾病的9.9%13.5%，居IgA肾病、系膜增生性肾小球肾炎之后，列第三位。膜性肾病是肾小球基底膜（glomerular basement membrane，GBM）上皮细胞下免疫复合物沉积伴GBM弥漫增厚为特征的一组疾病，一般不伴有肾小球固有细胞增殖及局部炎症反应。膜性肾病主要表现为蛋白尿，约6080%患者表现为肾病综合征。根据病因不同分为特发性、继发性及家族性。特发性膜性肾病临床进展缓慢，部分患者可以自
3、发缓解，而约30%40%患者最终发展至终末期肾脏疾病或死亡，将在本章重点进行讨论。二、病因及发病机制膜性肾病是一个病理学诊断，根据其病因可分为特发性、继发性及家族性三大类。根据国外的流行病学资料表明原因未明的特发性膜性肾病居多，约占三分之二；继发性膜性肾病约占三分之一，包括自身免疫性疾病、感染、肿瘤及药物等致病因素；而目前有较少的家族聚集的膜性肾病报道，尚未明确致病基因。但随着检查手段的日益丰富及完善，继发性膜性肾病的比例有逐渐增加的趋势。2008年南京地区分析了390例膜性肾病的患者，发现继发性膜性肾病占68%，其主要病因依次是系统性红斑狼疮（62%）、乙型病毒性肝炎（17%）及肿瘤（4.5
4、%）。在本章中若非特别指出，仅指特发性膜性肾病。个人浅见：由于中国是乙肝大国，因此乙肝肾（膜性肾病）的比例肯定高于国外。但国内对乙肝肾的诊断存在明显的缺陷，特别是肾组织乙肝标记物的检测存在问题（假阳性和假阴性普遍存在），因此乙肝肾的诊断和治疗并没有太多的临床证据及经验）。乙肝肾和乙肝合并PNS的治疗应该值得关注。早在50年前，Heymann利用肾组织匀浆制作出膜性肾病动物模型开启了膜性肾病发病机制的研究。通过对Heymann肾病模型靶抗原成分（megalin）的阐明，原位免疫复合物形成机制的提出及补体形成膜攻击复合物C5b-9在局部致组织损伤作用的研究，在动物模型上对膜性肾病的发病机制作出了较
5、为完成的阐述。近期通过在人体上发现中性内肽酶（NEP）抗体，首次在人类膜性肾病患者中证实构成膜性肾病的原位免疫复合物是足细胞足突膜的固有成分与相应抗体在原位结合9。特别是2009年Laurence等在膜性肾病的发病机制研究中取得了突破性进展，首次发现存在于正常足细胞表面的膜性肾病的靶抗原-M型磷脂酶A2受体（PLA2R），并在膜性肾病患者血循环中检测到抗PLA2R自身抗体，其检出率高达70%。毫无疑问， PLA2R自身抗体的发现及检测对膜性肾病的诊断、活动性的判断、治疗时机的把握、药物的选择及疗效判断提供了一个理想的标志物。（一）、上皮侧免疫复合物形成机制1956年Mellors和Ortega
6、首次报道了通过免疫荧光及电镜在膜性肾病中发现免疫复合物出现在肾小球基底膜上皮细胞下。1959年Heymann等用近端肾小管刷状缘的组织成分免疫大鼠建立了近似人类膜性肾病病理表现的Heymann肾病模型，通过诱发大鼠体内产生针对足细胞膜蛋白megalin的自身抗体，复制出典型的肾小球膜性病变，被广泛用于关于膜性肾病发病机制的研究。但在其后的研究中并未在人类肾小球足细胞中发现megalin的存在，因此在相当长的时间内，人类膜性肾病是否存在相同的机制一直没有定论。2002年Ronco等对新生儿膜性肾病的3个家系研究中发现其致病抗原是位于足细胞足突膜和肾小管刷状缘上的中性内肽酶（NEP），新生儿膜性肾
7、病的发生，是由于患儿体内存在抗-NEP自身抗体。其产生的根源是患儿母亲由于携带相关突变基因导致体内缺乏NEP，如果该母亲孕育了一个健康正常的胎儿，在妊娠过程中，母亲将产生针对胎儿的抗-NEP抗体，并通过胎盘进入胎儿体内。抗-NEP抗体与胎儿足细胞上的NEP抗原发生反应，在上皮侧形成免疫复合物，从而导致新生儿膜性肾病。这是首次在人类膜性肾病患者中得到证实膜性肾病的原位免疫复合物是足细胞足突膜的固有成分与相应抗体在原位结合。2009年Laurence等对正常人肾小球的蛋白提取物，取自特发性或继发性膜性肾病患者、其他有蛋白尿的疾病或自身免疫病患者以及正常对照者的血清样本，进行了蛋白印迹分析。在有特发
8、性膜性肾病的37例患者中，26例（70%）的血清标本特异性地识别出存在于非还原性肾小球提取物中的一种185-kD糖蛋白。对该反应蛋白带的质谱分析，检出了M型磷脂酶A2受体（PLA2R）。有反应的血清标本可识别重组PLA2R，并与单一特异性抗PLA2R抗体一样，结合相同的185-kD肾小球蛋白。膜性肾病患者血清标本中的抗PLA2R自身抗体主要为IgG4，这是肾小球沉积物中的主要免疫球蛋白亚类。PLA2R在正常人肾小球的足细胞中表达，并与IgG4共定位于膜性肾病患者肾小球的免疫沉积物中。在特发性膜性肾病患者中，从这种沉积物中洗脱出的IgG可识别PLA2R，但在狼疮性膜性肾病或IgA肾病患者中则无此
9、现象。多数特发性膜性肾病患者有抗PLA2R中构象依赖性表位的抗体。PLA2R存在于正常的足细胞中，以及特发性膜性肾病患者的免疫沉积物中，表明PLA2R是这种病的一个主要抗原。除此之外，在动物模型中还曾发现，有些带阳电荷的抗原可以从血液循环中通过肾小球内皮细胞及GBM“种植”到上皮细胞下，可能多数继发性膜性肾病免疫复合物的形成是通过这一方式实现的。（二）、肾小球损伤机制1、膜攻击复合物的形成原位免疫复合物形成后，激活补体并形成膜攻击复合物C5b-9是导致肾脏损伤及大量蛋白尿产生的重要机制。目前研究发现，无论在Heymann肾病模型或是人类膜性肾病的肾脏病例切片或者尿液中均可以发现C5b-9，且与
10、病理活动程度及预后平行；并且在补体全部缺失或者先天性缺失补体C6、C8的大鼠中建立Heymann肾病模型，因C5b-9不能形成，即使免疫复合物在上皮细胞下形成，也不会出现蛋白尿。在补体活化过程中，最终将形成C5b-9膜攻击复合物，并插入到细胞膜脂质双层结构中。红细胞等无核细胞在此情况下较易溶解，然而有核细胞如足细胞，可以通过胞饮作用摄取C5b-9，细胞膜很快得以修复。C5b-9可由此穿过足细胞的胞质到达包曼囊腔内随尿排出。足细胞在上述过程中被活化，释放出活性氧，随而启动脂质过氧化反应，降解GBM的结构蛋白，最终产生蛋白尿。由足细胞释放的蛋白水解酶也参与了这个过程。足细胞被活化后，花生四烯酸产生
11、增加，继而激活磷脂酶A2，加速细胞内的磷脂水解及内质网的应激反应，使内质网的完整性受到破坏。细胞因子如转化生长因子-（TGF-）、血小板源性生长因子（PDGF）也参与了细胞外基质的合成、基底膜增厚和“钉突”形成。上述损伤机制可导致GBM的完整性受到破坏，通透性增大，肾小球滤过屏障受损而引起蛋白尿。此外，尿液中的C5b-9还能插入近曲小管上皮细胞的刷状缘，导致局部炎症反应及细胞损伤，加重肾间质纤维化的进程。2、足细胞的损伤足突裂孔膜是肾小球滤过膜的最后一道屏障，其正常功能的发挥有赖于足细胞相关蛋白和足细胞本身结构的完整性。无论是动物模型还是人类膜性肾病的肾脏病理切片上，均能观察到足细胞减少，这是
12、由于足细胞凋亡和脱落的结果。有研究发现，TGF-和血管紧张素可以诱导细胞凋亡。C5b-9插入足细胞膜后，增加细胞周期调节蛋白激酶抑制剂p21和p27的表达，抑制细胞分裂增殖。此外，C5b-9还能导致足细胞DNA的损伤，肾小球局部血流动力学异常，使肾小球毛细血管襻机械应力增加，足细胞长期过度伸展，会影响细胞骨架蛋白结构及其稳定性，触发足细胞调亡和脱落。另外，足细胞被活化后，在足突裂孔膜与足细胞膜解体的同时，还伴随着足细胞借助整合素（integrin）与GBM附着能力的减弱，继而导致足细胞脱落，裸露的GBM会进一步发生肾小球毛细血管襻粘连、坍塌及肾小球硬化。三、病理膜性肾病的肾脏病理改变，始于上皮
13、侧免疫复合物沉积。首先发生功能改变的是肾小球足细胞，继而肾小球滤过屏障的通透性发生变化，因而出现蛋白尿。该状态的持续存在，又会累及肾小管间质。疾病继续发展，使得GBM改变不断加重，出现基底膜增厚、溶解稀疏、形态不规则、钉突形成和结构的破坏。（一）、光镜早期光镜下肾小球大致正常，毛细血管襻可略显扩张、僵硬，可见GBM空泡样改变，上皮细胞下可见细小的嗜复红蛋白沉积。病变明显时可见GBM弥漫增厚，可呈链环状，毛细血管襻受到挤压而闭塞，系膜基质增多，肾小球硬化。伴发的不同程度的肾小球及肾间质病变，其中包括肾小管上皮细胞变性，肾小管灶状萎缩，肾间质灶状炎性细胞浸润及肾小管纤维化。尚有少许报道提示膜性肾病
14、可伴有新月体形成，部分患者可检出抗-GBM抗体，机制尚不明确。（二）、免疫荧光特点是以IgG、C3为主沿毛细血管壁颗粒样沉积，在膜性肾病的诊断中有着重要意义。其免疫荧光也可见其他免疫球蛋白沉积（IgM，IgA），但强度较弱。目前研究发现，特发性膜性肾病肾组织沉积的IgG以IgG4亚型为主，而狼疮性肾炎型则以IgG1亚型为主。特发性膜性肾病一般无肾小球外的免疫复合物沉积，若观察到肾小管基底膜上的IgG沉积，要注意排除自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮。（三）、电镜电镜检查不仅能明确免疫复合物的部位，还能观察基底膜病变的范围和程度。目前采用公认的Ehrenreich-Churg的分期法，主要根据电镜
15、表现进行分期，光镜有一定的辅助作用。期：GBM无明显增厚，足突广泛融合，GBM外侧上皮下有小块的电子致密物沉积。期：GBM弥漫增厚，上皮细胞下有有较大块的电子致密物沉积，它们之间有GBM反应性增生形成“钉突”。期：电子致密物被增生的GBM包绕，部分开始被吸收而呈现出大小不等、形状、密度各不一致的电子致密物和透亮区。期：GBM明显增厚，大部分电子致密物被吸收而表现为与GBM密度接近。2006年Troyanov等对389例成人膜性肾病患者肾活检结果进行半定量评估，评估的指标包括间质纤维化、小管萎缩、血管硬化、局灶节段肾小球硬化、补体沉积、电镜下致密物沉积的分期及新旧程度。评价这些指标与肾功能下降速
16、度、肾脏存活、蛋白尿缓解情况及免疫抑制剂治疗效果之间的相关性。发现小管间质病变、血管硬化程度较重及有继发局灶节段肾小球硬化的患者年龄偏大，他们的平均动脉压较高而内生肌酐清除率较低。上述肾脏组织学特征与肾脏存活降低有关。除此之外，小管间质病变、血管硬化严重者并非导致免疫抑制治疗蛋白尿效果欠佳。电镜下致密物沉积的分期或新旧程度、补体沉积数量均无法预测肾脏存活，但补体沉积确与病变进展速度相关。膜性肾病中某些组织学改变也与肾脏存活有关。四、临床表现及并发症膜性肾病起病隐匿，水肿逐渐加重，大多数患者以肾病综合征（NS）起病，约20%的患者表现为非NS性蛋白尿。膜性肾病患者每日蛋白尿定量波动较大，可能与患者的蛋白摄入、体位及活动量有关。约2055%的患者存在镜下血尿，肉眼血尿罕见（多存在于肾静脉血栓形成或合并新月体肾炎）；其中约20%40%的患者合并高血压。患者往往起病隐匿，少数患者（4%8
