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1、申报国家自然科学基金项目申请书样板申报国家自然科学基金项目申请书样板申报国家自然科学基金项目申请书样板申报国家自然科学基金项目申请书样板 各位申请人各位申请人各位申请人各位申请人： 院科教部从我院申报国家自然科学基金项目中挑选了一份严格院科教部从我院申报国家自然科学基金项目中挑选了一份严格院科教部从我院申报国家自然科学基金项目中挑选了一份严格院科教部从我院申报国家自然科学基金项目中挑选了一份严格 按照报告正文撰写提纲要求撰写按照报告正文撰写提纲要求撰写按照报告正文撰写提纲要求撰写按照报告正文撰写提纲要求撰写，并在撰写的整体布局并在撰写的整体布局并在撰写的整体布局并在撰写的整体布局、写作方法上写
2、作方法上写作方法上写作方法上 比较适宜的申请书作为样板申请书比较适宜的申请书作为样板申请书比较适宜的申请书作为样板申请书比较适宜的申请书作为样板申请书， 提供给其他申请人在撰写申请书提供给其他申请人在撰写申请书提供给其他申请人在撰写申请书提供给其他申请人在撰写申请书 时参考时参考时参考时参考。 注注注注：考虑到本项目也将申请国家自然科学基金考虑到本项目也将申请国家自然科学基金考虑到本项目也将申请国家自然科学基金考虑到本项目也将申请国家自然科学基金，从技术保密方从技术保密方从技术保密方从技术保密方 面考虑面考虑面考虑面考虑，涉及核心技术和关键问题之处将以涉及核心技术和关键问题之处将以涉及核心技术
3、和关键问题之处将以涉及核心技术和关键问题之处将以“XXXXXXX”代替代替代替代替。 报告正文报告正文报告正文报告正文 （一一一一）立项依据与研究内容立项依据与研究内容立项依据与研究内容立项依据与研究内容 1立项依据立项依据立项依据立项依据 肝纤维化是严重威胁人类健康的重要疾病之一，迄今没有满意的治疗方 法。目前国内外绝大多数学者认为，肝星状细胞（hepatic stellate cell，HSC） 激活是肝纤维化的关键，抑制HSC的激活对肝纤维化的防治有重要价值1。 粉防己碱（tetrandrine，又名汉防己甲素）是中药粉防己（Stephania tetrandra S Moore）的主要
4、有效生物碱成分，具有广泛的药理作用。抗肝纤 维化是 Tet 的重要应用领域之一。我们研究室在过去的十几年中，对 Tet 抗 肝纤维化作用及机制进行了系统研究，证实 Tet 是抗肝纤维化有效药物。然 而，由于 Tet 的剂量安全范围较小，以往研究发现的抗肝纤维化有效剂量与 中毒剂量比较接近，故成为限制其临床应用的重要因素。近年国内 Tet 抗肝 纤维化研究也由此逐渐走向低谷。 为减少毒副反应， 拓展该药物的临床应用， 我们近四年从降低 Tet 的单药剂量、联合用药及改造药物毒性基团等方面进 行实验性探索。新近，我们在国内外首次发现，低浓度 Tet 能上调转化生长 因子 （transforming
5、 growth factor factor ，TGF-）抑制性信号分子 Smad 7 表达，调控 TGF-Smad 信号通路，抑制体外培养静止期 HSC 活化，阻断 TGF-1促静止期 HSC 活化效应，Tet 还诱导活化 HSC 活化逆转。部分最新 研究成果已经整理成文发表在本领域有一定影响力的 SCI 索引源期刊上，并 被 SCI 收录(收录号 IDS Number: 963XN )2（相关文章参详见申请人简历及 附件二、三） 。这些全新研究成果进一步增强了我们开发这一传统中药的信 心。 TGF-1是目前认识的最重要的促肝纤维化因子。 抑制 TGF-1对 HSC 的 作用一直以来均是抗肝纤
6、维化重要着眼点3。Smad 7 是 HSC TGF- 信号通 路的最主要负反馈调节信号分子， 上调 Smad 7 是抑制 TGF- 对 HSC 不良生 物效应的有措施之一4。在肝纤维化过程中，TGF- 信号通路还与整合素信 号通路存在密切联系。这表现在三个方面：XXXXXX。XXXXXX。 XXXXXXXXX。 综上所述，XXXXXXX，如能 XXXXXX，可进一步实现 XXXXX 治疗。 基于以上研究结果，我们研究室在国家自然科学基金资助下，过去三年 中应用化学方法合成了 RGD 和 M6P，并将 RGD 与 M6P 结合成一新型复合 分子RGD-M6P， 研究比较了它们对HSC靶向性及在抑
7、制其功能中的作用 （项 目名称：RGD 修饰细胞生物信息调控分子和缀合基因的功能研究，编号： 30170412） 。我们的研究发现，RGD 和 RGD-M6P 均可抑制 HSC 活化。RGD 在抑制 TGF- 激活同时， 还可阻止 HSC 与 ECM 结合， 阻断整合素信号转导。 研究还发现，M6P 能提高 RGD 作用于 HSC 的靶向性，增加其局部浓度，使 RGD-M6P 显示出较 RGD 更强的抑制作用14。 我们首次证实， 新型复合分子 RGD-M6P 用于抗肝纤维化治疗，无论在对 HSC 靶向的特异性，还是多位点 联合作用方面，都优于单一的含 RGD 序列的肽段或 M6P（参见基金结
8、题摘 要，相关文章参见申请人简历及附件四） 。 RGD-M6P 新型复合分子的研制成功及其对 HSC 靶向与抑制功能的发 现，有助于我们去研究更多的 HSC 靶向选择性高、局部作用强、系统毒性 小的新型药物和(或)制剂，从而提高药物的疗效、减轻毒性反应。结合我们 对 Tet 药理作用的分子机制的研究结果，不难发现，XXXXXXXX。基于以 上系列研究基础与设想，紧跟国内外在制剂学方面的进展，我们拟设计 XXXXXXXXXXX。 当前，受体调节药物靶向（receptor-mediated drug targeting）作为一种新 型的给药系统受到人们的重视16。XXXXXXXXXXXXXXXXX
9、。 迄今为止，尚未见到 XXXXXXXXXXX。 结 合 国内 外同 行的研 究 报道 与我 们的研 究 基础 ，不 难推断 ， XXXXXXXXXXXXXXXXX。 综上所述，我们拟在 XXXXXXXXXX。本研究将为 XXXXXXXX 等提 供理论与实践基础。XXXXXXXXXX 可以设想，如能取得预期效果，经过 良好设计的基础研究后，这一 XXXXXX 应用于临床的时间不会太久，前景 广阔。 参考文献参考文献参考文献参考文献 1 Friedman SL. Mechanisms of disease: Mechanisms of hepatic fibrosis and therapeut
10、ic implications. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2004;1(2):98-105. 2 Chen YW, Li DG, Wu JX, et al. Tetrandrine inhibits activation of rat hepatic stellate cells stimulated by transforming growth factor-beta in vitro via up-regulation of Smad 7. J Ethnopharmacol 2005;100(3):299-305. 3 Breitkopf
11、K, Haas S, Wiercinska E, et al. Anti-TGF-beta strategies for the treatment of chronic liver disease. Alcohol Clin Exp Res 2005;29(11 Suppl):121S-131S. 4 Dooley S, Hamzavi J, Breitkopf K, et al. Smad7 prevents activation of hepatic stellate cells and liver fibrosis in rats. Gastroenterology 2003;125(
12、1):178-91. 5 Ludbrook SB, Barry ST, Delves CJ, et al. The integrin alphavbeta3 is a receptor for the latency-associated peptides of transforming growth factors beta1 and beta3. Biochem J 2003;369(Pt 2):311-8. 6 Annes JP, Chen Y, Munger JS, et al. Integrin alphaVbeta6-mediated activation of latent TG
13、F-beta requires the latent TGF-beta binding protein-1. J Cell Biol 2004;165(5):723-34. 7 XXXXXXXXXXXXXXXXX. 2 项目的研究内容项目的研究内容项目的研究内容项目的研究内容、研究目标研究目标研究目标研究目标，以及拟解决的关键问题以及拟解决的关键问题以及拟解决的关键问题以及拟解决的关键问题 2.1 研究内容研究内容研究内容研究内容： 2.2.1 XXXXX 化学合成与鉴定， 二硬脂酸磷酯酰胺 XXXXXXXXXX 合成 与鉴定。 2.2.2 不同类型脂质体的制备、技术参数优化、物理性质鉴定和脂
14、质体药 物包封率、载药量、配体结合率鉴定与提高。 2.2.3 大鼠 HSC 分离培养，XXXXXXX 修饰脂质体与肝星状细胞体外结 合活性研究。 2.2.4 XXXXX 修饰 XXXXXXXXX 对肝星状细胞活化、 增殖、 XXXXXXX 信号通路影响。 2.2.5 XXXXXXXXX 的药代动力学特征、 组织分布特征和 XXXXXXX 研 究。 2.2.6 XXXXXXXX 对胆总管结扎和 CCl4大鼠肝纤维化防治作用。 2.2 研究目标研究目标研究目标研究目标： 2.2.1 研究构建 XXXXXXXX，为抗肝纤维化药物新剂型开发提供新型靶 向载体。 2.2.2 研究 XXXXXX 对 HS
15、C 生物活性影响及机制，为中西药结合肝纤维 化双靶向、多靶点、协同治疗提供理论基础。 2.2.3 研究 XXXXXXXX 体内 HSC 靶向性及防治实验性肝纤维化的有效 性，为开发中药新剂型、提高药物在靶组织浓度、降低有效剂量、减轻副作 用和提高疗效提供实践基础。 2.3 拟解决的关键问题拟解决的关键问题拟解决的关键问题拟解决的关键问题： 2.3.1 高药物包封率、高配体修饰率的稳定 XXXXXXXX 制备。 2.3.2 放射性计数法测定 XXXXXX 与 HSC 结合活性，有效抑制 HSC 活 化的剂量、时间参数等。 2.3.3 XXXXXX 体内 HSC 靶向性、抗肝纤维化效果比较与评价。
16、 3 拟采取的研究方案及可行性分析拟采取的研究方案及可行性分析拟采取的研究方案及可行性分析拟采取的研究方案及可行性分析 3.1 研究方案研究方案研究方案研究方案： 第一部分 XXXXX 及 XXXXX 合成 (1) XXXXXX 合成及鉴定 采用我们研究室建立的方法， 化学合成XXXXXX。 应用XXXXXXXXXX。 合成反应图示如下。高效液相（HPLC） 、质谱等方法鉴定合成产物纯度 及分子量。 反应图（略） (2) XXXXXXXXXXX 采用一步法合成。XXXXXXXXXXXX。合成反应图示如下。高效液相 （HPLC）和质谱分析法进物产物纯化与鉴定。 反应图（略） 第二部分 长循环脂质体制备、鉴定与技术条件优化 (1) 脂质体制备 采用经我们改良的逆相蒸发法制备。具体方法如下：XXXXXXXXXX。 (2) 性质鉴定 XXXXXXXXXXXXXXXX。 (3) 均匀设计优化处方 根据实验结果及文献，
