数据完整性管理

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1、数据完整性（DI）管理的最新监管趋势,2016年07月,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,一、数据完整性管理的背景与概念,对药品生命周期中质量风险的最新认识: 申报数据不可信是因为操作员工不称职，疏忽，缺少适当的SOP，还是企业管理的失职，或者蓄意还是无意提供不可信的数据，这对人的生命造成的后果也是一样的。 监管检查时间只占到企业GxP实际生产活动时间比重中极小一部分，若DI不能得到保证，风险后果影响巨大。无论风险后果产生的原因，都可能被监管当局列入药品黑名单，但动因鉴别的不同可能导致后续其他结果的不同。 所有监管当局一致认为，必须保证在产品生命周期中所有GxP记录和数据

2、是准确，一致，值得信任和可靠的。,数据完整性的适用范畴 产品生命周期中的数据,商业化生产,产品退市,临床试验数据 安全性研究数据 产品技术开发数据 (产品/工艺/分析方法) 临床前研究数据,CTD申报数据 注册工艺参数 批准标签数据 稳定性考察数据,文件保留 法定留样保管 继续稳定性考察 产品投诉处理 不良反应,CTD申报数据 注册工艺参数 批准标签数据 稳定性考察数据,批生产数据 批放行数据 稳定性考察数据 供应链产品运输监控 产品投诉/不良反应数据 变更管理数据,收集、记录、处理、审核、报告、 保存、检索、输出、报废,概念问题 对DATA INTEGRITY的理解和翻译,Integrity

3、常译为可靠，诚实，正直，完整，完全等，强调可信性和不可腐蚀性始终不会失信。译为诚信似乎合适，而且蕴含着完整性和一致性，即任何时刻任何情况下都不会失信。 Honesty也常译为诚实，正直，真诚。强调不撒谎，不欺骗。 Data的本意译为数据是没有异议。 对于专有名词组data integrity， MHRA还是给出了更具体的解释，即要求data具有ALCOA属性 ALCOA+CCEA原则不仅是GMP对记录完整性的要求，也是所有符合性审核对记录完整性的基本要求，是信用的基石,ALCOA+CCEA 原则,ALCOA A对产生数据的人具备归属性，即可追溯性（Attributable to the per

4、son generating the data） L清晰可辨及耐久性（Legible and permanent) C即时性（Contemporaneous） O原始性(Original record or true copy) A准确无误性(Accurate) CCEA C完整的(Complete) C一致的，具有内逻辑联系(Consistent) E长久的，耐久的（Enduring） A可获得的，不能被隐藏（Available）,几个重要术语,元数据：元数据是了解数据所需的上下文信息。没有关于数据的附加信息，数据值本身是没有意义的。无数据通常被描述为关于数据的数据。元数据是描述、解释或以其

5、它方式更容易地获取、使用或管理数据的结构化信息。 审计跟踪：是指安全的、计算机生成的、时间标记的电子记录，允许重建有关创建、修改或删除电子记录的事件过程。审计追踪是一份“谁、什么、何时和为什么”记录的时序表。 数据完整性：是指数据的完全性、一致性和准确性。完全、一致和准确的数据应当具有可归属性(A)、清晰可辨性(L)、即时性(C)被记录、原始性(O)、或真实有效副本，和准确性(A),二、各国官方对数据完整性管理的基本要求,欧美监管机构在中国及印度的检查趋严(印度是DI的重灾区) 重点关注数据完整性等法规符合性问题 多家企业因为实验室及生产数据完整性问题被吊销GMP证书或被FDA发出警告或禁令

6、从2014年下半年至今，数据完整性一直是制药行业非常热门的问题 医药行业出现全球性倾向性问题，意味存在着系统性风险 DI的问题，可以包括记录数据缺乏原始性、真实性、安全性及对其的管理和维护。数据完整性问题常见于QC实验室，但在研发部门、生产部门、市场部门、甚至于药事管理部门，也同样存在。,FDA 增加在华检查员人数，对华企业飞行检查将常态化 2015年度将数据完整性及质量量度作为关注重点 下半年将发布数据完整性指南及问答集 MHRA 已于2015年1月和3月两次发布数据完整性指南 开创了行业第一个专门针对数据完整性的指南 WHO 2015年9月发布的良好数据和记录管理实践指南 预计2016年年

7、底/2017年年初发布正式文件 第一个真正在该领域具有很强的可实施性指南,中国DI相关最新动态,CFDA GMP附录计算机化系统已经在2015年5月26日发布。2015年12月1日正式实施。 面对国际医药业的最新态势，中国监管当局在加大飞行检查的同时，也启动了2010版相关附录的制定工作(数据管理) 目前监管部门在研发环节的中试阶段、生产环节的GMP核查/检查正逐步嵌入。,小结,MHRA指南是对数据诚信、数据管理到数据技术保证全方位的考量，重点以实验室仪器及系统为例进行分析；WHO指南主要是基于风险和科学角度，以生命周期数据管理为主题(也兼顾一些技术保证，如：设计系统以保证数据质量及可靠性)，

8、并以ALCOA原则为主线，将电子和纸质记录在ALCOA不同环节的不同管理预期下进行逐项详细分析。,WHO DI指南的主要内容：背景,WHO：原则 制药行业质量体系关键要素 良好数据/记录管理 实施一个系统方法来提供高度保障 保证在产品生命周期中所有GXP记录/数据 准确 一致 值得信任 可靠,WHO DI指南的主要内容,数据治理原则 1纸质/电子数据适用性 2委托方/受托方适用性 3良好文件规范 4管理层的管理 5质量文件 6质量风险管理与科学原则 7数据生命周期 8记录保存方法/系统的设计 9记录保管系统维护,WHO DI：质量风险管理确保良好数据管理,质量风险管理 有效数据/记录管理程序至

9、关重要组成部分 分配给数据和记录管理付出程度和资源 与其对产品的风险相适应,WHO DI：质量风险管理确保良好数据管理,数据完整性风险 在数据生命周期中按照风险管事原则 基于自己特定的GXP活动，技术和工艺来设计合适的工具和策略 记录 评估 控制 沟通 审核,WHO DI：管理层管理与质量审计,高层管理者最终责任 确保 建立有效的质量体系以达到质量目标 涵盖整个组织定义，交流，实施 员工角色 责任和权限 包括需数据管理的项目,WHO DI：管理层管理与质量审计,管理层 创造一个工作环境，在这个环境中员工被鼓励去沟通失败和错误 包括数据可靠性问题 采取纠正措施 增强组织产品/服务质量 所有GXP

10、记录要提交给监管机构进行检查 原始电子数据 元数据 保存在计算机化系统中的审计追踪,WHO DI：良好数据和记录管理培训,关键人员，包括经理、主管和质量部门人员 培训预防和发现数据问题措施 管理层确保 所有人员在聘用时和根据需要时定期培训以确保所有纸质和电子记 录符合良好文件规范 人员应接受数据完整性方面的培训并同意遵守 管理层确保 人员经过培训 理解和区分正确和不正确的行为 蓄意作假和潜在的后果,WHO DI：良好文件规范,从数据完整性的ALCOA原则入手，针对纸质记录和电子记录的不同特性，以表格实例对照的形式详细阐述各自的技术保证及管理期望 用较大篇幅阐述对原始记录的审核，对原始记录或经确

11、认无误的副本的保存 WHO DI：设计系统保证数据质量及可靠性 维持记录的方法和系统，不管是纸质还是电子记录都应该设计用来鼓励法规符合性和保证数据完整性和可靠性 为了保证电子数据的完整性，计算机化系统应在与其使用相适应的水平上验证 验证应实施必要的控制来保证数据的完整性，包括原始电子数据和任何来自系统的打印文档或PDF报告,WHO DI：数据生命周期中管理数据与记录,数据生命周期的质量风险管理需要了解数据流程及其固有局限性的科学和技术 基于 工艺理解和科学合理原则的应用良好的数据流程设计包括质量风险管理将被期望增加数据完整性的信心，也期望带来一个有效和高效的业务过程 WHO DI：数据生命周期

12、中管理数据与记录 WHO DI：处理数据可靠性问题 重要的首要任务是弄清楚这些对患者安全和产品质量以及用来做决策的信息的可靠性和注册申请的潜在影响 通知监管部门调查是否识别出了物料对患者、产品或报告的信息或注册申请文档的影响,WHO DI：数据可靠性问题,调查应该确保所有数据的副本都是可及时获取允许对事件和所有潜在相关过程的全面审核 应该与员工面谈以更好地了解失效的性质和它是如何发生的和事先已经做了什么预防和发现问题 这包括与数据完整性问题相关的人员也包括监督人员、质量保证和管理人员的讨论,WHO DI：处理数据可靠性问题,调查不应该限于识别的具体直接的问题但也应考虑对历史事件的潜在影响 另外

13、考虑问题的深入潜在的根本原因是非常重要的，包括潜在的管理压力和诱因，包括缺乏足够的资源导致的问题 采取的纠正和预防措施不应该仅仅处理发现的问题，也应该处理历史事件和数据集和潜在的根本原因,美国FDA对DI的最新指南发布,30年前，在美国仿制药法案刚刚通过后，为争先申报新药申请，出现了大量的数据造假行为。为此，1991年，FDA开始制订了一项专门针对申报数据造假的政策，即申请数据完整性指南(AIP)，全称为“欺骗，材料事实的不真实陈述，贿赂和不合法的馈赠，最终政策”。根据此项政策，如果申报材料中数据出现不完整、不一致、不真实的情况，FDA将采取相应措施，直致数据完整真实为止。 在此期间，将禁止其

14、他申请。企业一旦被发现有数据诚信问题，并经调查(包括检查)核实，就可能被列入AIP的“黑名单”,FDA联邦法规 21CFR(CGMP) 210：部分涵盖药品生产、加工、包装或贮存中的生产质量管理规范 211：部分涵盖制剂成品的生产质量管理规范 212：部分涵盖正电子发射断层扫描药品的生产质量管理规范。,FDA法律观点,FDA作为监管部门，依赖的是企业申报、生产和检测过程的资料，同由此来判断企业的产品是否安全有效，质量过关，在此基础上判断是否批准企业的产品上市。如果数据完整性出现问题，则所有额度判断都存在风险，相互信任的基础也将被打破。 数据完整性是FDA检查中非常重要的部分，包含真实性、一致性

15、和完整性等方面。FDA有关法案严格要求企业必须有完整的体系，以保证计算机数据的完整性和原始性。 强调所有的设备必须有审计追踪系统，产生数据的完整细节。 FDA强烈建议企业邀请第三方机构进行审计、检查及解决问题，FDA不太相信企业自身能够合规地完成这些要求(做假的人还能把假的改正过来吗？),FDA：DI指南草案,目录 介绍 背景 问答 1因涉及CGMP记录，请明确以下术语： a什么是“数据完整性” b什么是“元数据” c什么是“审计追踪” d当涉及到记录形式时，FDA如何使用术语“静态”和“动态”？ eFDA如何使用211.68(b)中的术语“备份”？ f211.68中，在“计算机或相关系统”中

16、的“系统”是什么？,FDA：DI指南草案 问题解答,1.因涉及CGMP记录，请明确以下术语： a.什么是“数据完整性”(ALCOA) b.什么是“元数据”：元数据是了解数据所需的上下文信息。包括数据何时被采集的/时间戳、执行产生数据的检验或分析人员的用户ID、用于采集数据的仪器ID、审计跟踪等。 涉及具体数据，特指“GMP数据”。该数据应在整个记录保存期与中所有重建CGMP活动(例如，211.188 and 211.194)所需的相关元数据一起被保存。数据及其元数据之间的关系应以安全和可追踪的方式加以保存。,c.什么是“审计追踪” 就本指南而言，审计追踪是指安全的、计算机生成的、时间标记的电子记录，允许重建有关创建、修改或删除电子记录的事件过程。审计追踪是一份“谁、什么、何时和为什么”记录的时序表 d.当涉及到记录形式时，FDA如何使用术语“静态”和“动态”？ 就本指南而言，静态用于表示固定数据文件，例如纸质记录或电子图像，动态择时记录形式允许用户和记录内容之间存在互动。 具有统计学意义的数据(变量)通常是动态数据。,FDA：DI指南草案 问题