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1、肿瘤免疫治疗在研药物靶点概览 Overview of innate and adaptive checkpoint pathways 免疫治疗是指通过免疫系统达到对抗癌症目的的治疗方式，也是生物治疗的一种。识别和杀死异常细胞是免疫系统的天然属性，但是癌症细胞经常有逃避免疫系统的能力。过去几年，癌症免疫领域的快速发展产生了几种治疗癌症的新方法，通过增强免疫系统中某些成分的活性或者解除癌症细胞对免疫系统的抑制来发挥作用。广义的免疫治疗包括免疫检查点抑制剂、免疫细胞治疗、溶瘤病毒、治疗性抗体、癌症疫苗以及免疫系统调节剂。肿瘤免疫治疗近来备受关注，除了手术、化疗及放疗外，已成为癌症治疗的重要手段。Ip
2、ilimumab及nivolumab / pembrolizumab是最早上市的免疫检查点抑制剂类药物，分别靶向于CTLA-4及PD-1；在治疗非小细胞肺癌及黑色素瘤领域已逐渐从二线转变为一线治疗药物。免疫治疗药物并非没有弱点，药物的试用可能会诱导肿瘤细胞额外免疫检查点活性的上调，凸显了开发新型抗肿瘤免疫激活剂的重要性。新出现的药物不仅通过封闭免疫抑制性检查点或作为免疫刺激信号通路的激活剂而靶向于获得性免疫淋巴细胞，还可靶向于先天免疫过程中的巨噬细胞和自然杀伤细胞，两者广泛存在于多种类型的实体瘤及血液系统癌症中。本文将对新出现的进入临床研究或临床前研究的肿瘤免疫治疗靶点做一概览。表1. Sum
3、mary of past and current clinical trials in cancer for immune checkpoint agents(本表来源于文献1，篇幅所限，对更多信息感兴趣的读者可查阅原文)获得性免疫-抑制性淋巴细胞受体Ligand interaction and structural similarities between LAG3 and CD4LAG-3LAG-3 (lymphocyte activation gene 3，LAG-3，CD223)和CD4是同源蛋白，但是以更高的亲和力与主要组织相容性复合体类分子(major histocompatibi
4、lity complex class，MHC)结合，主要表达在活化的T淋巴细胞、B淋巴细胞、自然杀伤细胞(natural killer cell，NK)和浆细胞样树突状细胞(plasma cytoid dendriticcells，pDCs)，并负调控T细胞功能。研究表明LAG-3选择性地上调Treg表面的CD4，因此LAG-3抗体在体内可降低Treg活性。抑制或敲除LAG-3会解除Treg对T细胞的抑制功能。另外，在缺少CD4+T细胞的情况下，LAG-3抗体能够增加CD8+T细胞的功能。T细胞失能或者耗竭时会表达多种免疫检查点分子，在慢性感染模型及自身抗原识别模型中LAG-3和PD-1通常都
5、有共表达现象。协调抑制LAG-3及PD-1能够增强免疫应答，因此目前关于LAG-3抗体的临床试验都是单独或者与PD-1联用来观察效果。目前主要有以下几家公司进行LAG-3的临床试验：BMS的BMS，Regeneron和Sanofi合作的REGN3767，Novartis的LAG525及Immuntep的IMP321等。TIM-3, its ligands and signaling adaptor proteins TIM-3TIM-3是TIM家族的一个受体蛋白，在T细胞、Treg细胞、先天免疫细胞(树突细胞、自然杀伤细胞、单核细胞)表面表达。TIM-3有多种配体，如磷脂酰丝氨酸(phosph
6、atidylserine)、半乳凝素9 (galectin-9)、HMGB1和CEACAM-1。和其他免疫检查点分子不同的是，TIM-3并非在所有T细胞激活后得以上调，仅在CD4+辅助T细胞1 (Th1)和 CD8+细胞毒性T细胞中上调，参与协同抑制作用。在由其配体galectin-9激活后，TIM-3会抑制效应T细胞的活性，并引起外周耐受。TIM-3在T细胞在肿瘤中的损耗中起着关键作用。TIM-3在用抗PD-1治疗产生耐药性的动物的T细胞中高表达。在独立实验中，当抗TIM-3抗体与抗PD-1药物联用时可抑制抗PD-1治疗耐药性的产生。目前在临床试验的TIM-3抗体有Tesaro的TSR-02
7、2、诺华的MBG-453及礼来的LY。TIGIT pathway TIGITTIGIT(又叫Vsig9，Vstm3，WUCAM)，是含Ig及ITIM结构域的T细胞和NK细胞共有的抑制性受体，是型跨膜蛋白，包括IgV胞外段以及免疫球蛋白酪氨酸尾巴样磷酸化片段。TIGIT和CD226 (DNAM-1)竞争结合配体CD155 (PVR，NECL5)和CD113 (PVRL3，nectin-3)。体外阻断TIGIT后能增强NK和T细胞的活化及脱颗粒水平，并且也能增加细胞因子如IFN-的分泌；不同小鼠肿瘤模型中，TIGIT在NK和T细胞上表达显著上调。目前在临床研究的TIGIT抗体主要是Genentec
8、h的MTIG7192A及Genentech的MTIG7192A / RG6058，单独或者和PD-L1抗体Atezolizumab联用治疗晚期或者转移性肿瘤。Human cancer immunotherapy strategies targeting B7-H3 B7-H3也称CD276，属于I型跨膜蛋白，胞外区包含两对相同的免疫球蛋白可变区和恒定区，胞内区很短，没有明确的信号基序。其mRNA水平的表达较为广泛，但蛋白表达相对局限在静息的成纤维细胞、内皮细胞、成骨细胞、羊水干细胞等非免疫细胞，以及受诱导的抗原提呈细胞、NK细胞表面。许多研究揭示B7-H3在多种肿瘤中过表达，包括黑色素瘤、白血
9、病、乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌及其它肿瘤等，表达水平与患者预后不良和临床转归差密切相关，推测其参与了肿瘤的免疫逃避。虽然其分子机制还不明确，但作为一种可能的免疫检查点分子，是一个有前景的肿瘤免疫治疗靶标。 MacroGenics公司的Enoblituzumab (MGA271)的抗肿瘤作用是通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用(ADCC)发挥效用，已经进入到I期临床试验，并显示令人鼓舞的初步结果。抗体-药物偶联物(ADC)可起到生物导弹的作用，放射标记靶向B7-H3的单抗8H9成功用于转移性神经细胞瘤的临床治疗，而放射标记的人源化8H9抗体正用于开展腹膜癌、神经胶质瘤以及中枢神经肿瘤的临床试验
10、。双特异抗体、嵌合抗体受体T细胞(CAR-T)、小分子抑制剂的开发丰富了肿瘤免疫治疗的策略，联合应用促进协同效应，进一步对其受体和机制的研究为设计更有效的治疗药物奠定基础。VISTA exerts an inhibitory effect on T cell activation VISTAVISTA (V-Domain Immunoglobulin-Containing Suppressor of T Cell Activation)属于免疫球蛋白家族，胞外结构域和PD-L1同源。人源的VISTA主要表达在CD4+细胞、CD8+T细胞、CD11b+亚群的单核细胞、淋巴细胞、骨髓细胞、树突细胞
11、亚群和中性粒细胞。目前VISTA的细胞表面受体尚不清楚。VISTA对于抗原呈递细胞和T细胞有抑制作用。目前在临床阶段的VISTA抗体是强生的JNJ-及Curis的小分子药物CA-170。获得性免疫-淋巴细胞共刺激分子受体Model of ICOS-mediated Tfh cell differentiation ICOS及ICOS-LICOS是新发现的一种共刺激分子，诱导表达于活化后的T细胞上。ICOS和CD28和CTLA-4同源，被认为是CD28家族的第三个成员。ICOS提供的共刺激信号能促进T细胞增殖，调节T细胞的分化，维持活化后T细胞(包括记忆性T细胞)的效应和功能，参与T/B协同，影
12、响Ig类型转换。目前认为CD28在免疫应答的启动中发挥重要作用而ICOS则在应答的后期及维持效应阶段起更主要作用。ICOS的配体ICOSL(又称B7-H2、GL50，在小鼠上称为B7h、B7RP-1)和B7-1/B7-2具有较高同源性，被归为B7家族5-7。主要表达在B细胞上，在DC和M上也有表达。但ICOSL不仅仅表达在造血细胞上，当受到炎症刺激时也表达于其他一些组织细胞上，这点和B7-1/B7-2不同。目前有两类候选药物JTX-2011及GSK正在分别与不同的PD-1单抗药物开展联合用药的临床一期研究。CD27CD70 pathway in immune regulation CD27及C
13、D70TNF受体超家族对免疫上调的作用机制不同于B7/CD28免疫共刺激相互作用。这其中知名度比较高的成员为CD27，特异性的表达在淋巴细胞中。当被激活时，CD27会大量表达在细胞表面。CD27信号会受到配体CD70表达水平的限制，后者受限于T细胞、B细胞及树突状细胞的抗原受体激活。CD27 / CD70信号能够促进T细胞的克隆扩增和存活，促进效应和记忆T细胞分化，增强B细胞和NK细胞的活化和功能。 在转基因小鼠模型中，CD70的持续性表达能够激活CD27/CD70信号通路，上调效应T细胞并防止肿瘤的发展。在临床前的免疫功能正常的小鼠模型中，CD27激动剂治疗也可阻止肿瘤的形成及发展。Varl
14、ilumab是一种靶向于CD27的全人源单克隆抗体，目前处于治疗恶性黑色素瘤和实体瘤临床二期研究，治疗肾细胞癌的临床一/二期研究以及治疗血液系统恶性肿瘤和前列腺癌的临床一期试验阶段。该药物曾进行过治疗乳腺癌和卵巢癌的临床一期试验，但该研究目前已终止。针对CD70的治疗方案，目前由三类抗体偶联药物及一种单抗类药物处在临床研究中。Initial hypothesis concerning the effects of GITR signalling on TReg cells GITRGITR是指糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(glucocorticoidinduced tumor necros
15、is factor receptor，GITR)蛋白是TNFR超家族的新成员，它最初于1997年在杂交瘤细胞株上由Nocentini等克隆出来。1999年又分别由两组科学家克隆得到与鼠GITR类似的人GITR以及其配体(GITR ligand，GITRL)。到目前为止，人们对GITR信号在后天免疫系统的作用研究较多。GITR同GITRL的结合可以一直Treg细胞活力，并刺激效应T细胞；因而对于肿瘤免疫治疗而言，活化GITR是比较有潜力的策略之一。 多项在实体瘤小鼠模型中开展的临床前研究都报道了小鼠GITR激动剂DTA-1在体内的活性。GITR激动剂同其他免疫调节剂的联合用药会提高整体抗肿瘤效果
16、。一个最有趣的发现是，GITR激动剂抑制肿瘤的生长和增加生存率效应不仅出现在免疫原性肿瘤(结肠、膀胱、肺模型，黑色素瘤)，还出现且在低免疫原性肿瘤(乳腺癌、黑色素瘤的小鼠模型中，卵巢癌等)中，从而使得GITR激动剂相比其他免疫检查点抑制剂类药物具有独特的优势。免疫组化及流式细胞实验表明，GITR在多种人类实体瘤中都有表达。在乳腺癌和子宫内膜癌患者中，GIRT在Treg细胞中的表达量要高于外周血。目前至少有四种GITR激动剂类药物进入早期临床研究阶段，单独用药伙同其他免疫检查点抑制剂联合用药。先天免疫-巨噬细胞检查点Mechanisms of targeting the CD47SIRP pathway in cancerCD47及SIRPCD47也被称为整合素相关蛋白(integrin associated protein，IAP)，是免疫球蛋白超家族成员。CD47广泛的表达于细胞的表面，可与信号调节蛋白 (Signal regulatory protein ，SIRP )、血小板反应蛋白(thrombospondin-1，TS
