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1、甲胎蛋白异质体（AFP-L3）在体检中的价值 防治肝癌，早期体检是关键,北京热景生物,恶性肝病筛查的意义 AFP-L3用于筛查的价值,目 录,3,1、恶性肝病筛查的意义,筛查的意义,我国乙肝、丙肝发病率呈下降趋势，但生活水平的提高脂肪性肝病的发病率大幅上升，成为继病毒性肝炎后导致肝损伤的第二大病因，也是导致恶性肝病发病率上升的主要原因。 我国肝病发病状况,肝癌的发病率和死亡率,肝癌的发病率仅次于肺癌和胃癌，居第三位。其死亡率仅次于肺癌。,2012中国肿瘤登记年报,慢性肝病是导致恶性肝病的罪魁祸首,慢性肝病包括： 慢性肝炎、非酒精性脂肪性肝病、酒精性脂肪性肝病、药物性肝病、自身免疫性肝病等。,8
2、,恶 性 肝 病 的 危 害,肝癌出现典型症状诊断不困难，但多失去治疗机会，或预后不佳 肝癌起病隐匿，多发生于中年男性，恶性度高、病情进展快，死亡率高。 超过60%的肝癌患者在初次就诊时已经进入中晚期，根治性手术切除率仅在10%左右，手术后五年的复发率高达65% 肝癌术后1、3、5年生存率 5cm 分别为89.9%，85%，79.8% 5cm 分别为62.5%，42.6%，27.5%,恶性肝病的筛查目的 除慢性病毒性肝炎外，由其它肝病导致的肝纤维化、肝硬化早期缺乏特异性的临床表现，而往往被忽视，许多肝纤维化不治疗或治疗不彻底很快发展为肝硬化，还有部分肝纤维化同时伴有肝硬化。一旦发展为肝硬化，治
3、愈相当困难。,10,筛查常用标志物甲胎蛋白（AFP）,AFP: 一种糖蛋白。正常情况下，来自胚胎的肝细胞和卵黄囊，胎儿出生约两周后甲胎蛋白从血液中消失。正常人血清中甲胎蛋白的含量尚不到20ug/L。 1956年发现，60年代末应用于临床，70年代用于自然人群与肝癌高危人群普查。至今被公认为优秀的肝癌诊断标记物而广泛使用。 一般认为，AFP是HCC相对特异的肿瘤标志物，AFP持续升高是发生HCC的危险因素。 AFP临床价值：a、目前较好的早期诊断方法，可在症状出现前6个月以上作出诊断，可与影像相互补充。b、为反映病情动态变化和评估疗效的敏感指标。c、可检查出根治切除术后亚临床期复发与转移,11,
4、AFP的不足,近年来有报道指出,以上述标准诊断原发性肝癌,敏感性为39-64%, 特异性为76-91%, 对早期肝癌具有9-32%阳性预测值 有近1/3的HCC患者AFP为阴性（敏感性不足），同时20-50%的慢性肝炎、肝硬化也合成AFP（特异性不足）, 这给HCC的诊断带来了困难。,特异性不足,20-50%的慢性肝炎、肝硬化也合成AFP,2010 版美国肝病研究学会(AASLD)指南已不再将AFP作为筛查指标 但我国的HCC大多与HBV感染相关，与西方国家HCC致病因素不同（多为HCV、酒精和代谢性因素），结合国内随机研究(RCT) 结果和实际情况，目前对HCC的常规监测筛查指标中继续保留A
5、FP。,12,新标志物,基于目前用于肝癌诊断的AFP和影像学的不足，需要敏感性及特异性更高的新肿瘤标志物辅助肝癌诊断 研究显示，AFP-L3成为新标志物的一线候选。 热景生物在国内首先研发成功上述指标的诊断试剂产品并通过SFDA注册审批。,13,2、甲胎蛋白异质体AFP-L3,14,甲胎蛋白异质体：AFP-L3,AFP是糖蛋白，其蛋白上含有不同糖链 依据不同糖链与小扁豆凝集素LCA亲和力，可将总AFP分为 AFP-L1、AFP-L2、AFP-L3，其中： AFP-L1来源于良性肝病细胞（LCA非结合型） AFP-L2来源于孕妇（LCA弱结合型） AFP-L3来源于癌变肝细胞（LCA强结合型）,
6、15,如何使用这一指标？,a.分别测定样本中总AFP浓度及其异质体AFP-L3的浓度 b.计算AFP-L3占总AFP比率（AFP-L3/AFP） 以下简写成AFP-L3%，简称异质体比率) c.以 10% 为Cutoff确认结果,阳性： AFP-L3%10% 阴性： AFP-L3%10%,16,美国：AFP-L3已获得FDA批准,特异性不同的各类HCC诊断标志物,文献:Recent Developments in the First Detection of Hepatocellular Carcinoma Joseph B. Lopez Clin Biochem Rev Vol 26, Au
7、gust 2005 I 65,17,中国:AFP-L3列入肝癌诊断标准,AFP-L3已在1999年第四届全国肝癌学术会议上获得通过，确定为原发性肝癌临床诊断标准的肝癌标记物之一。 认为是比单纯的AFP更为特异的原发性肝癌指标。,18,中国： AFP-L3进入原发性肝癌诊疗规范（2011版）,血清AFP 及其异质体是诊断肝癌的重要指标和特异性最强的肿瘤标记物，国内常用于肝癌的普查、早期诊断、术后监测和随访。,19,AFP-L3: 比AFP更优秀的早期预警指标,AFP-L3随肝细胞癌变在血中升高。研究发现AFP-L3升高较影像学检查阳性早出现 328个月, AFP-L3阳性预测肝癌发生的正确率为
8、94%1。 AFP-L3升高的肝硬化病人大多数在 3 18 个月内被诊断为肝癌2； 另外，在影像学检查尚未发现肝癌特征性占位性病变时, 对 AFP 低浓度阳性病例进行AFP-L3检测可以早期预警肝癌发生3。,1Chin Med SciJ , 1992, 7 ( 4) : 191- 195 2N Engl J Med, 1993, 328( 25) : 1802-1806 3Hepatology,1995, 22 ( 3 ) :802- 807.,20,研究一：半年及三年随访各1例,哈尔滨铁路中心医院,21,解放军第302医院,该研究揭示AFP-L3与AFP值无相关性，可以作为一个独立肝细胞癌诊
9、断因素。 AFP-L3%对于AFP阳性时良、恶性肝病的鉴别及肝癌的早期预警诊断具有重要意义,研究三：临床随访实例,AFP-L3可作为独立的预测肝癌发生的指标,采用AFP-L3 为指标则不受肝癌诊断标准(AFP 400gPL) 的限制,当AFP-L3 超过10 %时,表明恶性肝细胞在增多,其肝恶变的概率非常大。 AFP-L3 作为指标,则具有较高的特异性； 对血清中AFP-L3 超过10 %的患者进行随访和严密的监控是很有必要的。,中华实验和临床病毒学杂志，2007， 21（2）：135-137,23,AFP-L3: 鉴别良恶性肝病,国内外研究结果都一致表明：慢性肝病血清 AFP-L3百分比很低
10、, 而原发性肝癌很高, 表明AFP-L3测定非常有助于良、恶性肝病的鉴别诊断。,应用AFP-L3鉴别良、恶性肝病应注意以下题: (1) AFP-L3上升与血清 AFP 值无关, 只要AFP 阳性, AFP-L3就可能高； (2) 大量研究表明血清 AFP 为 2050ng/ml , 而AFP-L3呈阳性，从而使肝癌得到及早诊断。因此, AFP-L3也非常适用于AFP低浓度阳性良、恶性肝病的鉴别诊断； (3) 约有35% 45% 小肝癌 (直径 2 cm ) 病人已显示AFP-L3显著升高。因此, AFP-L3对肝癌早期诊断很有价值。,24,鉴别良恶性肝病,AFP-L3%对HCC检测的特异性高达
11、95%以上。,日本医师会雄志2004年第131卷第5期,研究一：HCC与良性肝病,25,AFP-L3%，AFP 对肝病鉴别诊断的对比 （检验科常规应用数据统计）,AFP ROC曲线,AFP-L3% ROC曲线,数据来源：福建省福州传染病医院,研究三：综合性能对比,26,AFP-L3 是肿瘤的恶性程度指标,影像学研究发现AFP-L3%阳性的HCC通常有丰富的肝动脉血液供给，肿瘤的倍增时间较短。,联合检测AFP和AFP-L3，显著提高检出效率,两者联合使用，互相补充，其特异度及灵敏度均较高，提高了诊断的准确性,28,AFP-L3%的检测决定于AFP-L3的分离水平,传统异质体测定方法对于技术的要求较高、操作繁琐、试剂昂贵。主要采用亲合电泳显影技术 热景生物在科技部资金的支持下，独家研发出捕获AFP-L3的专利技术,29,检 测 原 理,30,亲和层析吸附离心法分离AFP-L3,原理示意图,31,AFP-L3%和GP73已在全国范围内快速推广应用,AFP-L3%部分临床应用单位（三甲）：解放军302医院、解放军307医院、地坛医院、佑安医院、武警总医院、上海东方肝胆医院、上海曙光医院、上海仁济医院、天津第一中心医院、山东省立医院、南京军区福州总院、盛京医院、陆军总医院、福州传染病医院。,32,肝癌早期诊断套餐,血清指标：AFP/AFP-L3/GP73 影像学诊断,谢谢聆听,
