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1、概述一、肿瘤标志物分类及临床应用用于临床诊断的肿瘤标志物有许多种，可分为癌胚抗原类、酶类、激素类、糖蛋白类、癌基因类和细胞表面肿瘤抗原类等6大类。前4类为体液肿瘤标志物，后两类为细胞肿瘤标志物。类别 名称用途癌胚抗原类甲种胎儿蛋白(AFP)原发性肝细胞癌癌胚抗原(CEA)结直肠癌等消化道肿瘤糖蛋白抗原类CA-50结直肠癌、胃癌、肝癌CA-125卵巢癌等CA-153 乳腺癌CA19-9 胰腺癌等消化道肿瘤CA549乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌CA72-4各种消化道肿瘤、卵巢癌SCC 宫颈癌, 肺鳞癌,食道鳞状上皮癌CA242 胰腺癌,结肠癌NMP22膀胱癌蛋白质抗原类 CYFRA21-1)小细胞肺癌
2、 2-m 白血病、淋巴瘤及多发性骨髓瘤 Ferritin：多种癌症 PSA 前列腺癌f-PSA前列腺癌酶类NSE神经母细胞瘤,小细胞肺癌PAP前列腺癌激素类-HCG非精原细胞瘤, 妇科恶性肿瘤组织肿瘤标志物（一）癌胚抗原类1、甲胎蛋白(AFP) 甲胎蛋白（alpha-fetoprotein,AFP）在胚胎期是功能蛋白，合成于卵黄囊、肝和小肠，脐带血含量为10005000g/L，出生后1年内降为成人水平40g/L，终生不变。主要用于原发性肝细胞癌的普查、诊断、疗效观察和预后判断。肝细胞癌约70以上AFP在400g/L以上，并逐渐升高，但亦有不高于400g/L，甚至在正常水平的患者。产前诊断胎儿宫
3、内死亡、神经管畸形、无脑儿和脊柱裂。急慢性肝炎AFP可以增高，个别病人维持1000g/L以上可达6周，以后逐步下降。2、癌胚抗原(CEA) 癌胚抗原(carcino-embryonic antigen,CEA),是一种酸性糖蛋白。CEA是一个广谱肿瘤标志物，一般见于消化道肿瘤，后发现34个月胎儿的肠、胰腺及肝组织均有CEA存在。，成人血清含量极低(5g/L ，如吸烟者为15-20g/L，65可达20-40g/L )。 CEA，l965年发现时，认为是结肠癌的标志物(60%-90患者升高)，但以后发现胰腺癌(80%)、胃癌(60)、肺癌(75)和乳腺癌(60)亦有较高表达。（二）糖蛋白抗原类细胞
4、恶变时，基因表达出现异常。其表面的糖蛋白和糖脂产出变化，伴随糖类抗原异常。肿瘤细胞株免疫BALB/C纯种小鼠，与骨髓瘤细胞杂交得到的单克隆抗体（McAb）能与某种特定的CA起反应。肿瘤细胞株不同，得到的McAb和识别CA亦不同，用相应的序号来表示。比如CA50，CA19-9，CA125等等。1、糖蛋白抗原CA50： 这是一种唾液酸酯和唾液酸糖蛋白，正常组织中一般不存在。当细胞恶变时，糖基化酶被激活，造成细胞表面糖基结构改变而成为CA50。正常血20g/L，许多恶性肿瘤患者血中皆可升高，如666的肺癌、882的肝癌、689的胃癌、885的卵巢或子宫颈癌、944胰或胆管癌，70以上的直肠癌、膀脏癌
5、等皆有升高。这类能检测多种肿瘤的TM称为广谱的标志物。2、 CA125： CA125是1981年发现的一种大分子量糖蛋白，由鼠抗人乳头状囊性卵巢上皮细胞系OC125制备而成。是上皮性卵巢癌和子宫内膜癌的标志物，通常用于诊断骨盆腔肿瘤，其在85%卵巢癌患者血清中升高，而其中1期患者仅占50%21。一般来说绝经后的妇女如果触及盆腔肿物且CA125水平高于65U/L，则阳性预测值可达98%，但是对于绝经前妇女进行筛查一般无太大意义，因为一些炎症性疾病可以导致假阳性22。术后检测CA125对于卵巢癌的转移复发非常有意义。在化疗期间，CA125会出现假性降低。CA125常和CEA联合测定，可以提高卵巢癌
6、检出的敏感性和特异性。除卵巢癌、子宫内膜癌外，在输卵管癌、乳腺癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、直肠癌患者血清中也均可见升高。其对于大肠癌的检测少有报道，有研究41认为其与大肠癌其他标志物联合检测可以提高检出率。3、CAl5-3： CA15-3是主要存在于正常乳腺上皮管腔面细胞，恶变时含量明显升高，是一种特异性较强的乳腺癌标志物。它对于乳腺癌的转移、复发，特别是肝、骨转移特别有意义，明显高于CEA23。因而成为转移性乳腺癌的首选指标，当CA15-3比正常水平升高25%时，预示病情进展或恶化，无变化意味病情稳定，ASCO认为CA15-3等可用于分期。其在乳腺癌的期和期，仅有5%-20%的病人CA15-3水
7、平升高，但是在61%-91%的晚期乳腺癌患者血清中升高，因此临床上通常用CA15-3进行预后的判定和疗效观察，如治疗有效，则CA15-3浓度可以降到正常水平，但是如果转移或复发则其浓度会再次升高。在另外一些恶性肿瘤患者的血清中也能见到CA15-3升高，包括80%的胰腺癌，71%的肺癌，63%的直肠癌，28%的肝癌，并且在一些良性疾病和良性乳腺病也可看到CA15-3升高。4、CA19-9：CAl9-9为唾液酸化的乳-N-岩藻戊糖II，是一种类粘蛋白的糖蛋白成分，最早在胎儿的胃、肠、胰等上皮细胞发现。血清内正常值37kUL(95)。异常升高也是在多种肿瘤出现，如79%胰腺癌、58%结肠癌、49肝癌
8、、67胃癌、67如胆囊癌、肺癌、乳腺癌皆有10左右是升高的。5、CA72-4：CA72-4是一种高分子量糖蛋白，正常人血清中含量6kUL。异常升高在各种消化道肿瘤、卵巢癌均可产生。对于胃癌的检测特异性较高，以6kUL为 临界值。良性胃病仅1者升高，而胃癌升高者比例可达426，如与CAl9-9同时检测，阳性率可达56。6、 鳞状细胞相关抗原(SCC)鳞状细胞相关抗原(Squamous Cell Cacinoma Associated Antigen SCC) 是由宫颈癌细胞中提纯的，是宫颈癌较好的肿瘤标志物。 SCC在正常鳞状上皮细胞内也存在，随着鳞状上皮细胞的增殖(恶性)而释放入血。正常人血清
9、水平2g/L。异常升高可见于宫颈鳞癌，21宫颈腺癌也有升高。肺鳞癌有较高的阳性率，各家报告从40-100不等，而小细胞肺癌阳性率则较低(37)。食道鳞状上皮癌、口腔鳞状上皮癌皆有较高的阳性率，且随肿瘤的分期呈现不同变化(20-80)。可见SCC是鳞状上皮癌的重要标志物。7、CA242：是一种唾液化粘糖蛋白，是一种鞘糖脂抗原。可作为胰腺癌和结肠癌校好的肿瘤标志物，其灵敏度与CA19-9相仿，但特异性、诊断效率则优于CA19-9。（三）蛋白质抗原1、细胞角蛋白19 细胞角蛋白19又称肺癌抗原 (Cytokeretin 19 Fragment, CYFRA21-1，有BM19-21,KS19-1两种
10、单克隆抗体）是细胞体的中间丝，根据其分子量和等电点不同可分为20种不同类型，其中细胞角蛋白19在肺癌诊断中有很大价值，是非小细胞肺癌的重要标志物。在肺癌的血清浓度阈值为22g/L，其敏感性、特异性及准确性分别为577、919和649。从组织学角度看，鳞癌的敏感性 (765)较腺癌(478)为高。细胞角蛋白19与CEA联合应用，诊断非小细胞肺癌符合率已可达到78。2、2微球蛋白2微球蛋白（2-microglobulin，2-m）：表达在大多数有核细胞表面，正常人血清水平2.250.44mg/L。临床上多用于证实淋巴增殖性疾病，如白血病、淋巴瘤及多发性骨髓瘤。其水平与肿瘤细胞数量、生长速率、预后及
11、疾病活动性有关。3、铁蛋白：铁蛋白（ Ferritin，SF或Fer）是一种铁结合蛋白，存在于各种组织，病理状态下，释放到血液增加，它不是肿瘤特异的标志，但在种癌症患者血中均有不同程度的阳性率，正常人血清水平：成人男性：12245g/L,女性：5130g/L。肝癌患者的阳性率在70以上，所以可辅助肝癌诊断。此外，在进展性乳腺癌，Fer水平也有显著升高，且与病程有关。4、前列腺特异性抗原(PSA) PSA是前列腺癌的特异性标志物。由前列腺上皮产生，前列腺癌患者PSA升高，在其他肿瘤患者中未见有升高，但约有2%正常人和41%47%前列腺增生患者PSA也可增高。其水平高于4ug/L时，对前列腺癌的阳
12、性预测值为20%-30%，当水平高于10ug/L时，阳性预测值为50%。然而约20-30%的前列腺癌患者PSA水平在正常范围30。研究发现，PSA水平在4-10ug/L时，其速率和游离PSA的百分比对于临床决策是有意义的，当其增长速率大于0.75ug/L时预示可能癌变，当游离PSA所占比例为10%时，对前列腺的阳性预测值为55%，而当游离PSA所占比例大于25%时，对前列腺的阳性预测值为8%31。治疗后应定期监测PSA水平，在5年内应每6个月检测一次，之后可改为一年一次，这对于术后患者是非常有意义的。5、游离PSA(f-PSA)： 游离PSA(f-PSA)，不与蛋白酶抑制物结合。由于未知的原因
13、，前列腺癌患者血清f-PSA百分比比正常人和前列腺良性疾患为低。正常人游离PSA(f-PSA)：血清，男性0.050.25g/L ,f-PSA/ tPSA，即FT ：1/101/5。测定这项指标，有利于鉴定前列腺良性和恶性疾患，f-PSA百分比较低可能是前列腺癌恶性度较高。而f-PSA百分比受年龄、前列腺大小和总PSA(tPSA)水平影响，据报告，50-55岁FT 临界值应20，60-69岁应20，70-75岁28。如以t-PSA42g/L为诊断标准，其敏感性 为 l00%，特异性仅 68%，符合率为74；如以FT值O11为诊断标准，其敏感性为85%，特异性98，符合率96；如以tPSA42g
14、/L，同时FT011为诊断标准，其敏感性为86%，特异性为99，符合率97%。可见，最后一个指标为最佳。 （四）酶类1、神经原特异性烯醇化酶(NSE)： 血清神经原特异性烯醇化酶(Neuron Specific Enolase, NSE) NSE又称磷酸烯醇转化酶，存在于神经组织和神经内分泌系统。当这些部位发生肿瘤时会升高，如小细胞肺癌、神经母细胞瘤、嗜铬细胞瘤、骨髓癌和胰腺癌等。正常人血清NSE水平125kUL。目前，已作为小细胞肺癌重要标志物之一。2、 前列腺酸性磷酸酶（PAP）：前列腺酸性磷酸酶（Prostatic Acid Phosphatase PAP， ）正常人血清PAP水平2.3
15、g/L 。主要用于诊断前列腺癌，但诊断价值不及PSA。（五）激素类绒毛膜促性腺激素 亚单位：绒毛膜促性腺激素亚单位(-human chorionic gonadotrophin, -HCG)是一存在于胎盘中的糖蛋白激素，分于量为45000，当怀孕时血与尿中水平上升，正常血中只含微量，3.1gL。以特殊的免疫试验可测定HCG的亚单位。由于60以上的非精原细胞瘤患者体内HCG上升，所以-HCG的测定可监视非精原细胞瘤的治疗反应及复发状况，甚至有些肿瘤复发可在临床体征出现前几周或几个月通过测定HCG查出。 此外，激素类还有: 人胎盘催乳素(HPL),促肾上腺皮质激素(ACTH),生长激素(GH ）甲状旁腺激素(PTH).（六）组织肿瘤标志物检测细胞与组织内的肿瘤标志对于认识肿瘤的类型及形成治疗的生物靶位均有帮助。组织肿瘤标志可粗略分为以下4类：(1)分化标志：激素受体，如：唯二醇受体(ER)、孕酮受体
