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1、肺癌分子靶向标志基因检测,江苏省中医院 江苏省中西医结合肿瘤研究中心 APEC-K RAS 中国区中心实验室,2010ASCO:肺癌生物标志,Best of ASCO China 吴一龙：关键是生物标志筛选患者 二线晚期NSCLC ： BR.21研究：厄罗替尼有效率仅8.9%,筛选mEGFR 后，OS,疾病控制率高达89.8%（Rosell） INTEREST研究：吉非替尼有效率仅9.7%，PFS仅 2个月，OS仅7个月。 IPASS研究：生物标志筛选mEGFR，吉非替尼治疗 RR，PFS,OS均显著改善,NSCLC,EGFR-TKI: 未选治疗： RR 30%左右 临床指标选择(皮疹，优势人
2、群)： RR 50%左右 生物指标选择（EGFR）：RR 70-80%左右 （K-RAS,T790M）：89-95%左右 吴一龙 中国医学论坛报 B叠 2010.7.22,NSCLC,EGFR-TKI 研究方案 选择mEGFR治疗，远优于化疗 IPASS SLCG NEJGSG gefit:pacli+carbo(PFS HR 0.357, P0.001) WJTOG 不选mEGFR治疗，疗效劣于安慰剂 BR.19 SWOG S0023,EGFR-TKI 疗效双刃剑,IPASS研究: mEGFR 吉非替尼治疗，优于化疗 wEGFR 吉非替尼治疗，劣于化疗 “我们不能对患者不加选择用TKI实验治
3、疗无效再换”-吴一龙，中国医学论坛报 B叠 2010 7 22,TKI抑制剂和EGFR近年相关研究,EGFR突变（2010.3上海会议）,EGFR基因-1906点突变,18缺失,30外显子,TKI区(17-32)66点突变,13种缺失,新突变-直接测序,重复性好,敏感性10%,特异性99% 18-21显子,已知29种突变和缺失-ARMS,多重PCR? 18-21外显子,已知11种突变和缺失-PYSEQN,23bp? 18-21外显子,已知多种突变,缺失-DHLPC,内参对照? 其他,敏感性好,特异性差,重复性差,SATURN 研究,1.特罗凯显著延长总人群和亚裔人群 PFS（HRO0.71,0
4、.57), TTP,RS降低：MEGFR90%，WEGFR22%， PFS改善：SD(HR0.68),RR(HR 0.74) OS 20.8m RS降低：全组19%，亚裔33% 2.除EGFR突变外，IHC,FISH,(CA)n， K-ras 预测意义（-）,2009 ESMO, ECCO,易瑞沙 mEGFR改善PFS优于化疗，无种族，无病理差异 wEGFR PT化疗，加大死亡风险（HR=2.8 ） wEGFR PFS低于化疗，中位OS 6.4m,IPASS, INTEREST 2009,mEGFR RR 易瑞沙37.5%，特罗凯30.0% wEGFR RR 易瑞沙 2.6%，特罗凯7.5%
5、总体：OS 特罗凯6.7mo，安慰剂4.7mo ISEL（ NSCLC IIIB/IV） OS：易瑞沙5.6mo，安慰剂5.1mo,BR.21研究 2005,PazAres汇总分析,mEGFR PFS：特罗凯（365） 13.2mo， 易瑞沙（1065） 9.8mo 化疗 （375） 5.9mo mEGFR 基因突变是NSCLC预测唯一独立因素 注：50%患者在4-6m出现M617 耐药突变，易瑞沙试验用药时间明显长于特罗凯和化疗,PazAres汇总分析,NSCLC II/III线联合治疗： EGFR-TKI无论w/m型均有一定获益 I线治疗 EGFR-TKI金标准：mEGFR 外周血mEGF
6、R检测率较低： RADIANT 注：本院2005年测序 血液20例突变均（-） 2005-2010测序 肿瘤379例突变率32% mEGFR挑战：肿瘤标本获取，富集，部位，方法，途径，质量。,Shepherd 研究,NSCLC复治，无突变研究,死亡风险比：厄罗替尼与培美曲塞,2010NCCN v.2(MS6)： EGFR,方法：突变，拷贝量，表达水平 mEGFR 10-15%，Caucasian，30-40% Asian 预后：Tsao:随机对照，二线易瑞沙和安慰剂 40/177( %) ,20(50%)E19del 或 L858R 化疗+易瑞沙：OS 突变组20 月 野生组 10月 预测：初
7、期，突变者对易瑞沙的反应近90% 细支气管肺癌 ORR:80%, 中位PFS 13 月 北美NSCLC ORR:55%, 中位PFS 9.2月 化疗+特罗凯：最近，突变者对特罗凯的反应,EGFR共识吴一龙,mEGFR是吉非替尼和厄罗替尼疗效预测因子，推荐对初治晚期患者检测后决定治疗策略 早期和局部晚期患者不确定mEGFR作为疗效预测因子 推荐以直接测序法作为mEGFR常规方法 直接测序法检测mEGFR效能优于EGFR基因拷贝数， EGFR基因表（免疫组化）不能作为疗效预测因子 中国医学论坛报 B叠 2010. 7. 22,EGFR 分子分期,循证医学的个体化分期时代 EGFR突变类型与治疗分期
8、 TKI治疗敏感期 （初治期） 肿瘤细胞主要突变： 19 exon 各种突变（66种） 21 exon L858L 突变 TKI治疗耐药期 （IV期） CTC细胞主要突变：20 exon T790M JCO 2007：对III-IV期 PS 3-4，吉非替尼治疗 EGFR 19,21 突变，无 T790M者 中位OS 16 月 未筛选 含 T790M者 中位OS 9.8 月,K-ras基因-NSCLC： 预后与预测,K-ras突变，生存预后差 K-ras突变，CIS+长春瑞滨辅助化疗不获益预测因子 K-ras突变，TKI类靶向治疗不敏感预测因子（META:mK-ras，RR 3% wK-ras
9、，26%） 尚存争议,2010 NCCN V.2 个体性化疗标志物,ERCC1: 1.IALT随机对照研究： 高表达铂类耐药预测因子 N E J M 2006 低表达铂类化疗获益预测因子 RR 53% 2.早期NSCLC复发低风险预后因子 ERCC1+RRM1 同时高表达复发低风险预后因子 N E J M 2007 共识：qPCRmRNA高表达铂类耐药 认可，不足以在治疗方案中推荐,2010 NCCN V.2 个体性化疗标志物,RRM1: qPCRmRNA表达是吉西他滨耐药预测因子 局部晚期NSCLC吉西他滨+顺铂化疗 肿瘤缓解与RRM1表达水平呈负相关 认可，尚不足以推荐临床常规应用,201
10、0 NCCN V.2 个体性化疗标志物,TS: 肺腺癌TS qPCRmRNA表达水平较低，培美曲塞/伊罗泽疗效预测好 肺鳞癌，肺小细胞癌的TS qPCRmRNA表达水平较高培美曲塞/伊罗泽疗效预测差 TS qPCRmRNA表达对抗微管类药物预测 高表达是敏感性预测因子。但不足以临床推荐,NSCLC:新的预测预后标志,EML4-AKL 融合基因-NSCLC EML4-ALK positive : median TTP 9 months median OS 17 months EML4-ALK negative ：median TTP 6.2 months median OS 11 months
11、G. Altavilla et al. EML4-ALK fusion gene in lung adenocarcinoma: A retrospective analysis of the outcome of cisplatin plus pemetrexed treated patients. 2010 ASCO Annual Meeting. Abstract No: 7610,EML4-ALK分子标志作用-NSCLC,Shaw et al. also concluded that patients with EML4-ALK-positive NSCLC have a superi
12、or outcome compared with WT/WT patients by using the methods of FISH to detect . G. Altavilla et al. EML4-ALK fusion gene in lung adenocarcinoma: A retrospective analysis of the outcome of cisplatin plus pemetrexed treated patients. 2010 ASCO Annual Meeting. Abstract No: 7610,Maria Paola Martelli et
13、 al. The American Journal of Pathology, 2009,174(2):661-670.,RT-PCR: 5.% variant 1 (E13; A20) .% variant 3 (E6; A20) 0 variant 2 (E20; A20) PCR sequencing: comform RT-PCR results FISH: only a minority of cells harbored the EML4-ALK gene Western blot ：failed to detect Immunoprecipitation：failed to de
14、tect,我科EML4-ALK实例,Results: RT-PCR: 5.% variant 1 (E13; A20) .% variant 3 (E6; A20) 0 variant 2 (E20; A20) PCR sequencing: comform RT-PCR results FISH: only a minority of cells harbored the EML4-ALK gene Western blot ：failed to detect Immunoprecipitation：failed to detect,我科EML4-ALK实例-variant 1,我科EML4
15、-ALK实例-variant 2,我科EML4-ALK实例-variant 3,我科EML4-ALK实例,BRCA1/b- TUBULIN,微管类抑制剂 疗效相关 ： BRCA1 mRNA 高表达 b-TUBULIN mRNA 低表达 我院约300例 NSCLC 石蜡标本检测,SCLC-肺小细胞癌生物标志：,2010 ASCO,小细胞癌不是遗忘的角落旨在新药，靶疗和治疗模式的转化研究和探索 SPEAR 研究：新型化疗药物 Picoplating，ERCC1 联合BSC:单用BSC MTS 21周： 20周 OS 18周： 14周 PFS,TTP 无差异 ABT-263: bcl-2小分子抑制剂
16、 bcl-2重排，bcl-2融合基因 qPCR表达 ASCO：氨柔比星 +托泊替康 毒性增大，TOPOII 扩增,SCLC-肺小细胞癌生物标志：,EGFR 突变 ASCO报道：受外科手术标本的限制 有一定的EGFR突变率 本院病例：G06-196 SCLC, 肺穿刺活检 直接测序:EGFR del(2235-2246)19 exon IRESSA 口服，缓解,Abstract No: 7514,R. Rosell, Outcome to erlotinib in non-small cell lung cancer (NSCLC) patients (p) according to the presence of the EGFR T790M mutation and BRCA1 mRNA expression levels in pretreatment biopsies. Conclusi
